瞄准BRAC基因突变 乳腺癌、卵巢癌新药有望问世实现抗癌“接力”

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 崔笑天 北京报道

乳腺癌与卵巢癌都是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤。在国家癌症中心公布的最新数据中，乳腺癌居中国女性恶性肿瘤发病率首位，卵巢癌则因为隐匿性强一直高居中国女性死亡率的榜首。

2018年，把患者生存期提高到20个月的“神药”奥拉帕利在中国获批上市，延长了很多晚期癌症患者的生命。但是，由于针对三阴型乳腺癌、卵巢癌的靶向药物并不多，奥拉帕利很难找到接替药物。这就意味着，一旦患者服用奥拉帕利20个月产生耐药后，会陷入“无药可用”的困境。

不过一个喜人的消息是，一款针对乳腺癌、卵巢癌等BRAC基因突变的新药有望上市。该款药物代号是CX-5461，在临床试验中，它的表现普遍优于奥拉帕利，不仅能作为二线药物实现抗癌“接力”，也作为首个以G-四链体DNA为靶点的药物，为抗癌药物研发提供全新的、有效的药物靶位，极大地拓展了药物筛选的范围。

CX-5461由加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究中心的华裔科学家徐红博士及其团队发现。徐红对《华夏时报》记者表示，该药物已经在加拿大完成一期临床试验。从试验结果看，CX-5461没有明显的副作用，作用明显、清晰，能有效杀死癌细胞，大部分患者的肿瘤都缩小了，生存期也得到延长。

BRAC基因80%概率可发展为乳腺癌

研究数据表明，细胞中BRAC1、BRAC2两个基因突变能导致乳腺癌、卵巢癌的发生。

BRAC基因的重要功能是修复受损DNA的抑癌基因。当它们发生突变后，受损DNA就将有可能无法正确修复，正常的体细胞就可能发生基因错乱改变而导致癌症。

目前，大概有一半左右的遗传性乳腺癌患者都有BRCA1或BRAC2基因的突变。如果一个人是BRCA1或BRAC2的携带者，在他的一生当中，有70%-80%的概率会发展为乳腺癌，30%-50%的概率会发展为卵巢癌。

直系亲属罹患乳腺癌或卵巢癌的女性，可通过BRCA基因检测评估发生遗传性卵巢癌、乳腺癌的风险。美国影星安吉丽娜朱莉在很年轻的时候就选择切除了乳房和卵巢，因为她是BRCA1的携带者，她的妈妈也死于乳腺癌，基因检测结果显示她患癌的风险非常高。

这也说明了如果研发出针对这两种突变的药物，可以极大地帮助到患者。比如2018年8月在国内批准上市的奥拉帕利，这是国内上市的首款PARP抑制剂，填补了国内三阴型乳腺癌，卵巢癌靶向治疗领域近30年的空白。这款药物把突变阳性患者的无进展生存期提高到20个月以上，被称为“妇科肿瘤领域10年磨一剑”的神药。

但是，晚期癌症患者面临的一个普遍现象就是靶向药耐药，即每次治疗后，复发周期大部分会逐步缩短，并出现药物疗效减弱甚至消失现象，因此患者需要不断更换靶向药。然而，针对三阴型乳腺癌、卵巢癌的靶向药并不多，很多患者在服药20个月后产生耐药，却找不到能够接替的药物。

有消息显示，一款针对乳腺癌、卵巢癌的新药有望问世。在临床试验中，这款新药的效果优于奥拉帕利，可以在患者产生耐药后接替这款药物，提高患者的无进展生存期。

新药有望问世

该研究发表于国际学术期刊《自然通讯（Natue Communications）》，徐红博士及其团队发现，一种代号为CX-5461的药物能够对存在BRAC突变的肿瘤细胞（包括抵抗PARP抑制剂的肿瘤细胞）产生特异性的杀伤力。

CX-5461这款药物是rDNA转录抑制剂分子。研究者在体外实验中发现，CX-5461能够通过结合和稳定“G-四链体”DNA结构，有效地诱导染色体复制中的DNA损伤。而BRCA基因发生突变的肿瘤细胞无法修复这种损伤，就会发生凋亡，进而抑制肿瘤的增殖生长。

徐红对《华夏时报》记者表示，这款药物表现优于PARP抑制剂奥拉帕利。研究团队将人的肿瘤移植到小白鼠身上（多克隆人源肿瘤异种移植模型），随后让小白鼠服用CX-5461与奥拉帕利，对奥拉帕利没有反应的小白鼠在服用CX-5461产生反应，这说明CX-5461可以解决一些患者对奥拉帕利的耐药问题，成为二线替代药物。

该药物已经在加拿大完成一期临床试验，一期临床试验主要是测试药物的安全性。徐红表示，在试验中，研究团队发现CX-5461没有明显的副作用，除了部分服药的患者出现了轻微光过敏，大部分具有BRCA突变患者的肿瘤都缩小了，生存期也得到延长。

徐红告诉本报记者，近期所做的试验引入了更多病人，研究团队获得了更多数据，结果是令人振奋的。目前来看，该款药物作用明显、清晰，能有效杀死癌细胞。未来，CX-5461有望作为二线药物上市，能广泛用于BRAC基因突变导致的癌症，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌。

据了解，徐红及其团队正在为该药物的二期临床做准备。

药物设计新靶位出现

当然，这款药物带来的意义还不仅于此，它证明了以G-四链体DNA为靶点是一种前景光明的癌症治疗路径。

正常的DNA呈现出麻花状的“双链”结构，由两条螺旋体链构成。然而，人体细胞也存在由4条螺旋体链构成的四螺旋体DNA分子——“G-四链体”。G-四链体在细胞生长、增殖、凋亡、衰老以及肿瘤的形成与发展中起到了重要的作用。

研究者意识到，G-四链体可以成为一个新的抗肿瘤靶点。如果能够开发诱导和稳定G-四联体结构的抗癌药物，抑制癌基因的转录和表达，就可能促进肿瘤凋亡。在这种思路的指导下，CX-5461被设计和合成出来。

恶性肿瘤已成为我国面临的重大公共卫生问题。国家癌症中心最新公布的数据显示，近10多年来，中国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。2015年恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5个人被确诊为癌症。

目前，放化疗等传统手段仍是癌症治疗的主流，但是，化疗和放疗除损害患病细胞外，还会损害健康组织，为患者带来痛苦甚至有危险的副作用。靶向药是一类只针对某些特殊组织、细胞起作用的药物，可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害，副作用比传统治疗手段要小。

靶向药的问世大幅提高了晚期癌症患者的生存期。以肺癌为例，据媒体报道，此前晚期肺癌患者只能依赖单纯的化疗，中位生存期仅8-10个月。易瑞沙等靶向药上市后，敏感突变人群的生存期突破2年，一举打破化疗瓶颈。近年来，随着新一代靶向药及PD-1免疫疗法的涌现，约有50%的晚期肺癌患者生存期可达到3-4年。

责任编辑：徐芸茜 主编：陈岩鹏

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