从疫苗、中和抗体到小分子口服药，一场与新冠病毒变异的赛跑「问计2022」

崔笑天/文

新冠疫情已持续两个年头，曙光何时来临？

在两年间，新冠疫苗相继问世，多款中和抗体药物获批，近日两款小分子口服药也相继获得紧急使用授权。这些都是智慧与经验的结晶，也是抗疫的有力手段，在“疫苗+中和抗体+小分子口服药”的组合拳下，全球有望走出新冠病毒的阴霾。

当然，在这个过程中，人类时刻面临着病毒变异的考验。从阿尔法到奥密克戎，新冠病毒时刻在传播、复制与变异，疫苗分配不均衡导致的“免疫鸿沟”依然存在，对现有的防疫手段、疫苗与药物造成冲击。

与病毒变异赛跑

至今，世界卫生组织（WHO）已经列出了五种新冠“关切变异株”（variant of concern, VOC），它们在不同程度上影响着全球。

这五种“关切变异株”分别名为阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽马（Gamma）、德尔塔（Delta）与奥密克戎（Omicron）。由于它们的突变位点不尽相同，因此在传播力、免疫逃逸能力、致病力等方面具有一定差异。目前，德尔塔是全球传播的主流毒株，而奥密克戎则隐隐有反超趋势。

奥密克戎在南非被发现，WHO将其列为“关切变异株”不足一个月，已在全球70余个国家或地区传播，累计确诊病例超过4000人，疑似病例近8万人。该变异株突变位点数量明显多于其他变异株，至少有约50个突变，其中30余个在刺突蛋白上。

刺突蛋白是新冠病毒的重要部分，新冠病毒通过它识别人体ACE2蛋白，进入人体细胞，它也是疫苗和中和抗体药物研发瞄准的主要靶标。而奥密克戎在刺突蛋白上有30余个突变，意味着会对现有疫苗与中和抗体药物的有效性造成挑战。

此外，奥密克戎如此多的突变，是否会对该变异株的传播力与致病力造成影响，仍待进一步研究。不过，香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁曾在接受《华夏时报》记者采访时表示，按照以往的传播规律，当病毒的传播力增强时，致病力的走向则正好相反。“中东呼吸综合征（MERS）的死亡率是35%-40%，它传播不起来；重症急性呼吸综合征（SARS）的死亡率是10%，它比MERS的传播力高一些。而新冠病毒的死亡率在1.5%左右，传播力就很高。”

初步研究证实，奥密克戎致病力较弱。据美国疾控中心12月10日发表的一篇文章，奥密克戎感染者总体来说症状较轻。12月1日-8日美国43名奥密克戎感染者中仅1人住院，无人死亡。不过美国疾控中心亦指出，该研究的结果不宜直接外推，因为可能与部分感染者个人特征有关。并且，即使奥密克戎感染后确实症状较轻，如果具有高传播力，同样可能会对公共卫生系统造成巨大挑战。

从阿尔法，再到奥密克戎，每一次“关切变异株”被发现后几乎都会引起广泛讨论，甚至搅动资本市场。如此高频次的新冠病毒变异，已对现有药物研发及防疫手段造成挑战，人类能否跑赢变异？

及时施打疫苗加强针

在部分变异株免疫逃逸能力增强、接种疫苗仍出现突破性感染后，疫苗仍被公认为是结束疫情的关键手段。

新冠疫苗是人类智慧和速度的结晶，其从开发到获批，仅耗时数月时间，打破了常规疫苗研发的历史记录。据美国约翰·霍普金斯大学的数据，开发一款疫苗所需时间通常为5-10年，有时甚至更长。

目前，新冠疫苗已有多条技术路线布局，为世界带来了多样化的选择。五条主要技术路线分别为灭活疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗和减毒活疫苗。其中，灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗是当前应用最广、产量最大的三种疫苗；重组蛋白疫苗是开展临床试验最多的疫苗，占全球临床试验总数的30%以上。

现有的研究结果显示，应对新变异毒株，疫苗保护效力有所下降，但施打加强针仍能起到良好的保护作用。据辉瑞/BioNTech披露的数据，假病毒试验显示，2针辉瑞mRNA疫苗对奥密克戎的中和抗体滴度仅为原始株的1/25，但3针疫苗对奥密克戎的中和抗体滴度可与2针疫苗对原始株的水平相当。

而据科兴中维披露的数据，使用奥密克戎毒株，对20份接种2针科兴灭活疫苗和48份接种3针科兴灭活疫苗的免疫血清进行中和抗体检测，接种2针疫苗后的中和抗体阳性率为35%，接种3针疫苗后的中和抗体阳性率为94%。

更重要的是，要关注免疫缺陷患者，将其置于疫苗接种的最优先地位。据中国疾控中心官网，有如此多突变的奥密克戎之所以出现，可能有以下三种情况，一是免疫缺陷患者感染新冠病毒后，在体内经历了较长时间的进化累积了大量突变，通过偶然机会传播；二是某种动物群体感染新冠病毒，病毒在动物群体传播过程中发生适应性进化，突变速率高于人类，随后溢出传染到人类；三是该变异株在新冠病毒基因组变异监测落后的国家或地区持续流行了很长时间，由于监测能力不足，其进化的中间代次病毒未能被及时发现。

所以，金冬雁强调：“我们应该赶紧给免疫缺陷患者打加强针，要给他们测抗体，保证这部分群体能够有一定程度的抗体，这样他们才不会成为新冠病毒进化出现新毒株的温床。所谓免疫缺陷患者，基本上就是容易得新冠重症的人。包括艾滋病人、服用免疫抑制剂的人，有血液系统肿瘤的人，也包括接受过骨髓移植、器官移植的人，以及老年人。”

另一个更重要的问题是，疫苗在全球的均衡分配。只要仍有一些国家未达到群体免疫阈值，新冠疫情在疫苗接种率低的地区就仍将继续流行并可能出现新的病毒变异，而那些已充分接种疫苗的地区也将始终面临变异病毒反扑的可能。这种现象也被称为“免疫鸿沟”。

据博鳌亚洲论坛研究院和中国人民大学重阳金融研究院7月发布的《全球新冠疫苗应用图景报告》，疫苗的国际分配仍存在着严重的不均衡和分化现象。在全程接种人口比例超过30%的国家当中，欧美国家占据了大多数。而欠发达国家和地区疫苗接种率普遍偏低。非洲大陆已接种的疫苗占全球不到2%。低收入国家只有0.9%的人口接种了至少一剂新冠疫苗。

特效药陆续问世

在变异株让全球烦忧的时候，小分子口服药的问世带来曙光。

近日，美国食药监局（FDA）相继批准了两款新冠口服药的紧急使用，分别是辉瑞的Paxlovid与默沙东的Molnupiravir，前者适用人群为12岁及以上，后者为18岁及以上，均用于治疗轻度到中度新冠肺炎。

这两款药物各有特色。Paxlovid是由PF-07321332和利托那韦组成的复合制剂。PF-07321332 能有效抑制新冠病毒蛋白酶活性，进而阻断病毒复制；利托那韦是一种抗HIV药物，通过抑制肝脏中的代谢酶，减缓PF-07321332的代谢或分解，延长体内药物的活性。据辉瑞披露的数据，该药物可以将住院或死亡风险降低89%。

Molnupiravir则是一种核苷类药物，血浆酯酶代谢物通过干扰RNA的合成而起作用 ，其代谢物造成病毒基因合成的高突变率，最终导致病毒死亡。由于RNA聚合酶在RNA病毒中结构相对保守，而该药物正是作用在RNA聚合酶，因此可对多种变异株有效。默沙东最初称，Molnupiravir可将患者的住院或死亡风险降低约50%。不过，在FDA审批时，默沙东又将这一数据调低至约30%。

对比来看，辉瑞药物的有效性显著高于默沙东。辉瑞表示，最近的试验数据表明，Paxlovid对奥密克戎也有效，准备立即开始在美国交付该药物，并将2022年的产量预期从8000万个疗程上调至1.2亿个疗程。

小分子口服药的问世，对控制疫情有着重要意义，或代表人们或将以更“轻松”的方式应对新冠。中信证券研报认为，目前新冠疫情流感化已逐渐成为市场共识，参考“疫苗+口服特效药”的流行性感冒病毒防治组合，小分子口服抗新冠病毒药物成为将来最有力的抗疫手段之一。

此前，除“老药新用”的瑞德西韦外，新冠特效药以中和抗体注射液为主。但是产能有限，价格较高，受变异株影响较大。曾有业内人士向本报记者坦言，中和抗体自2020年底即问世，但未看出能显著改变疫情走向。而小分子口服药或带来新希望。

具体来看，小分子口服药一是使用方便，可以大幅提高可及性，也易于运输和存储；二是产能更大、成本较低，就目前各家企业披露的产能看，口服药年产能可达到千万级别，中和抗体仅有百万；三是口服药对变异毒株的疗效更稳定。更明显的区别在于定价。由于中和抗体药物对蛋白需求较大，不仅产能受限，价格也水涨船高。按美国政府采购价计算，辉瑞Paxlovid每疗程的价格仅为530美元，而礼来的中和抗体联合疗法定价在2100美元，相差四倍。

值得注意的是，在全球研发进展较快的小分子口服药中，本土企业也占据一席之地。比如开拓药业的普克鲁胺。普克鲁胺在巴西进行的三项临床试验数据显示，其不仅可以治疗轻中症患者（降低住院率90%以上），也可以治疗重症患者（降低死亡率78%），并且均疗效极佳。目前该药物正在进行由开拓药业主导的三个国际多中心三期临床。

关于轻中症患者治疗，普克鲁胺可通过下调患者细胞的两个关键蛋白——ACE2和TMPRSS2 的表达水平，阻止新冠病毒入侵，还可加速新冠病毒从患者体内的清除进程，有效降低感染率。而关于重症患者治疗，普克鲁胺除了抑制病毒感染宿主细胞外，还可通过调节患者免疫和炎症相关信号通路，抑制新冠导致的炎症因子分泌，阻止细胞因子风暴发生，从而在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，进而有效改善新冠感染重症患者的症状。

开拓药业创始人、董事长兼CEO童友之告诉本报记者，普克鲁胺的体外试验显示，其对新冠病毒的抑制并不因为毒株发生变异而改变。“只要新冠病毒还是经过ACE2进入宿主细胞，在TMPRSS2帮助下完成这个过程，我认为普克鲁胺应该对于所有的变异都有效。”

从病毒溯源，到积极防疫，再到疫苗与药物的迅速研发与迭代，在这场全球共同面对的艰难战役，人类凭借智慧与坚毅的品性，正在一步步接近曙光。世界无法退回到疫情发生之前，在这场突如其来的战斗中，我们的生活被永久地重塑与改变，珍贵的经验与知识也将持久地保留下来，成为我们共同的记忆。

责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏

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