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九期一,争议背后

作者:崔笑天

来源:华夏时报

发布时间:2021-12-31 17:41:02

摘要:阿尔茨海默病发病机理至今不明,属于神经系统退行性疾病,病程较长,药物的有效性往往难以被证实,不少跨国公司的临床试验均宣告失败,而一旦获批,药物亦难以被证伪。一位三甲医院神经内科医生对《华夏时报》记者表示,自己为部分患者零散开过一些九期一,但并未进行长期观察,其疗效“需要更多的证据”。

九期一,争议背后

华夏时报(www.chinatimes.net.cn)记者 崔笑天 北京报道

2022年1月1日,是新年的第一天,也是新版医保目录落地执行的日子。多款药品降价进医保惠及患者,其中就包括九期一。

九期一又称甘露特钠胶囊,2019年底在国内获批上市,用于治疗轻至中度阿尔茨海默病,是本土药企绿谷制药研发的一款新药。

上市两年来,围绕九期一的争议就从未止息,对其的评价也呈两极化。一方面,它打破了全球阿尔茨海默病新药研发的17年空白,它的研究者称,这款药物极为安全,且十分有效,不仅可以延缓甚至可以逆转疾病进程,这在阿尔茨海默病治疗领域简直称得上是奇迹;另一方面,以饶毅为代表的学界人士对它的药物机理与试验数据提出质疑,称“不造假是不可能的”。

亦有部分讨论围绕九期一“附条件批准”上市展开。不过,绿谷制药对这一点早有澄清。其表示,“附条件批准”并非意味着对不符合条件的药品上市“开绿灯”。而是国家药监局鼓励以临床需求为核心的药物创新,加快临床急需药品上市的手段(《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)》)。

绿谷制药方面告诉《华夏时报》记者,阿尔茨海默病治疗药物少,患者需求迫切,九期一临床试验显示有一定疗效,但是当时有一份大鼠2年长期致癌毒性实验资料没有交上,所以被附条件批准上市。实际上,这份资料在其刚获批不久,就提交给了国家药监局,并在2020年3月通过了审批,九期一获得了正式的药品补充申请批件。

此次九期一成功进入医保,再度引发关于药物有效性的讨论。国家医保局一度出面回应,表示医保谈判前,药品需要接受药学、临床医学、药物经济学、医保管理等方面专家的多轮论证。九期一2021年“经过32名专家评审,得到了70.47的平均分,按规则给予该药谈判资格。通过谈判,降价66.92%纳入目录。”

随着九期一进入医保后放量,相信更多的真实世界数据将会浮现。

“心里亮堂了”

阿尔茨海默病发病机理至今不明,属于神经系统退行性疾病,病程较长,药物的有效性往往难以被证实,不少跨国公司的临床试验均宣告失败,而一旦获批,药物亦难以被证伪。一位三甲医院神经内科医生对《华夏时报》记者表示,自己为部分患者零散开过一些九期一,但并未进行长期观察,其疗效“需要更多的证据”。

2020年初,家住黑龙江绥化的老许,焦急地等待着一款药。

他刚刚带老伴王萍(化名)在北京友谊医院做了检查,加上住院,前前后后花了大概五万块钱,最后确诊是轻度至中度阿尔茨海默病。“她天天闹心,同一件事要问五六遍,钥匙放下之后转身就找不着,还在外面走丢过两回。”

住院时王萍尝试吃过一款药,一次吃两片,但是吃了之后就会呕吐,吃了三四次后不得不停药。主治医师提到了九期一,建议他们试试。

当时九期一才刚刚获批,健康时报曾报道过“一盒难求”的盛况。其主要在特药药房销售,记者咨询10余家全国连锁药房后,得到了“进了两批,都卖断货了”“现在需要排号购买”的回答,有的药店甚至开始限购,每人只能买四盒。

老许等了约一个月,幸运地抢到了药,之后儿女一直帮着买药,就吃到了现在,没有间断。早晨三粒,下午三粒,在小药盒里给老伴放上一天的量成为了他的日常习惯。

最初并没有什么效果,但老许已经下定了决心要坚持下去。服药约七个月后,他发现老伴有了一些变化。原来每天都要和他急躁三四次,时不时要下楼遛弯散心的老伴,不再和他吵架。服药一年后,老伴可以正常和亲朋好友聊天,也不忘事了。

如今,老许热情地邀请记者和老伴说说话:“你听听她聊天!”王萍接过电话,开始有些拘谨,越说越顺畅:“以前总觉得心里憋屈,做什么事也忘,说什么话也忘,感觉自己不对劲,想法都不正常。刚刚吃完饭,家里人特意试探我,问我吃的什么菜,我着急想但想不起来。家里都害怕我傻了。这种病不就是傻病吗?”

“这两个月,我感觉心里亮堂了,家里人也开心,我自己也开心,每天心里都有希望。”王萍说。

老许一家经济优渥,可以承担九期一的高昂价格,但并非所有患者都如此幸运。一盒九期一的定价是895元,月费用3580元,算下来一年购药的支出超过4万元,这对大部分家庭来说是一笔不小的开销。价格推高了患者对它的预期,他们期待着“立竿见影”的疗效,一旦几个月内无法见效,难免会有人转而选择更为便宜易得的传统药品,比如美金刚。

而九期一进入医保,或将带来转机。按照绿谷制药公布的消息,每盒九期一的医保价从895元降到了296元,月费用由3580元降到了1184元。按全国门诊平均50%医保报销比例计算,患者每月仅需自付不到600元。

2024年将提交长期有效性数据

除了王萍的个例,九期一想要说服市场,需要更大规模的真实数据。

绿谷研究院的副院长张靖博士负责九期一临床机制方面的研究,她告诉本报记者,所有的新药获批上市以后,都有一个5年的再注册,国家药监局药审中心(CDE)要求对药品进行长期安全性、有效性研究,“至少做3000例的数据”。

九期一的相关研究正在进行之中,数据提交给CDE的最终期限,是在2024年4月。“我们给自己定的时间线是2023年底,在63家中心做2500例的安全性试验,800例的有效性试验,加起来超过了CDE的要求。”张靖说。

本报记者在药物临床试验登记与信息公示平台上查询到了上述两项临床试验,均显示“进行中 招募中”。张靖表示,目前已完成了1000例患者的入组,2022年底,患者可以全部入组。“我们觉得按国家要求的节奏,是能够交上去(数据)的,而且是超额完成任务。”

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图片来源:药物临床试验登记与信息公示平台

一直以来,其实关于九期一的安全性并无争议。因为该药品是一种糖,严格来说是从海洋褐藻中提取、制备获得的低分子酸性寡糖化合物,没有严重副作用。业内主要关注的是其疗效,因此,800例的有效性研究成为重点。

张靖表示,在有效性研究中,不仅将使用临床常用的量表,对患者的认知功能、日常行为能力、精神情况等评分,看药品对其的改善程度,还加入了生物标志物作为量化指标。这些生物标志物既包括传统的Aβ蛋白、tau蛋白等血液内的指标,也包括一些神经炎症的指标以及菌群的指标。

“量表被国际上普遍接受,临床上医生评定患者是否患有阿尔茨海默病,或者是不是进展了,都是靠量表评分来走的。而生物标志物是相对比较新的手段,这也配合了我们药物的机制,除了验证有效性以外,我们还想验证(药物)是不是起到了病程改变的作用。”张靖说。

一直以来,阿尔茨海默病的相关药物都只能延缓疾病进程,而非逆转病情。北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安曾对本报记者做出精准的比喻:“阿尔茨海默病就像行驶在高速公路上的汽车,不停前进,损害身体,而吃药是踩刹车,虽然疾病还在往前发展,但可以让发展速度慢一些,生命周期就长了一点。”

而张靖则称,在九期一临床使用的过程中,看到很多案例随着用药时间越长,疗效愈发明显。“其实有点像病程改变的药物的特点,它改变的是疾病进展的斜率。”

药物机理“黑箱”

但九期一究竟如何发挥效用,似乎仍是一团迷雾,这也是其最受争议之处。

阿尔茨海默病的发病机理尚未破解。但学界发现了与阿尔茨海默病相关的病理变化,包括Aβ蛋白沉积形成老年斑、Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结以及神经元丢失,并伴随胶质细胞增生。近年来,关于肠道菌群与阿尔茨海默病的相关性研究,也成为热点话题。

九期一相关的研究论文显示,在阿尔茨海默病发病过程中,肠道菌群紊乱引起脑内神经炎症,而肠道菌群的代谢产物异常升高,是菌群诱导神经炎症的重要机制,是导致认知障碍的关键。九期一通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群的代谢产物产生,降低神经炎症,减少脑内Aβ蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善了认知功能障碍。

但是,关于肠道菌群与阿尔茨海默病发病之间的因果关系,尚未得到充分证实。上述研究论文仅是提出了一个肠道菌群、神经炎症与疾病之间的潜在连接。

对此,张靖引用了一个美国专家的比喻,阿尔茨海默病发病,就像房子漏雨,房顶上有30多个窟窿,是可能会导致疾病的30多种病因。其中Aβ蛋白沉积是比较大的一个,但是把这个窟窿堵上了,这个房子还是漏雨的。这也解释了为何多年来跨国公司的药物研发一直以失败告终。“西医这么多年走下来,都希望这一个疾病找到一个核心的靶点,把这个靶点干掉,把这个疾病治了。大家一直按照这个思路去走,太多的Aβ抗体药失败了。”

而九期一因为其糖类的特性,不存在特异性,可以与多个蛋白结合产生效用。而究竟怎样对阿尔茨海默病产生效用,研究团队似乎也难以说清,因此受到学界诸多非议与质疑,被称为“黑箱”。

“我们也在不断探索的过程中。”张靖坦言:“一个点对一个点连成线很清楚,而疾病是复杂的、多系统的网络,九期一也是调动网络,相当于网络对网络。中间有很多线,每条线是怎么走的,我们还在一点点梳理。的确是比较复杂的一件事。”

“2019年我们发了第一篇文章,第二篇文章也在投稿。我们连了其中一条线,从菌群到炎症是怎么过去的,大家都希望看到具体的分子通路,我们把这个分子通路找到了。但是这肯定不是唯一一条,工作还在持续做。”张靖说。

阿尔茨海默病是亟待攻克的难题,也为无数家庭带来了沉重的经济负担与精神压力。据《Word Alzheimer Report 2018》统计,2018年全球有近5000万阿尔茨海默病患者,到2050年预计将增加至1.52亿人。

九期一是一次“中国式”的探索,未来其将不断完善循证。绿谷制药全球品牌战略官魏启强曾在媒体采访中表示,随着新版医保目录落地执行,临床使用九期一的患者数量会大量增加,患者维持用药的时间会进一步延长。“它的临床疗效会更加凸显,也可以帮助我们去开展更多的真实世界研究,揭示阿尔兹海默病的发病机制。”

责任编辑:方凤娇 主编:陈岩鹏

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