新冠特效药曙光乍现：礼来中和抗体加速跑，可治疗可预防，PK疫苗胜算几何？

中和抗体临床进展，图片来自国盛证券研报

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 崔笑天 张智 进博会报道

新冠疫苗已获批紧急使用，特效药物还会远吗？

在全球多条新冠特效药研发赛道中，最有希望、最受热捧的就是中和抗体。中和抗体是一种有抗病毒活性的单克隆抗体。凭借特异性和高亲和力特点，中和抗体能抢先与新冠病毒表面的刺突蛋白（S蛋白）受体结构域（RBD）结合，从而阻断病毒与宿主细胞结合，使病毒无法感染细胞，继而被免疫系统清除。

中和抗体可用于预防，也可用于治疗新冠肺炎。目前，海外制药巨头再生元与礼来处于研发的“第一梯队”。不仅进入了三期临床，在上个月，这两家企业还双双向美国食品和药物管理局（FDA）申请了紧急使用授权（EUA）。而紧随其后的是葛兰素史克、Celltrion、阿斯利康。

11月6日，在礼来中国举办的“贯通产学研，抗疫同战线”研讨会上，礼来中国总裁兼总经理季礼文对《华夏时报》记者表示：“第三季度，礼来投入了1.25亿美元研发、加速新冠的潜在疗法，推进研发从实验室到临床试验，希望早日为全球受新冠威胁的患者提供新的治疗选择。我们对中和抗体在帮助早期COVID-19患者方面的潜在获益亦充满信心。”根据目前披露的相关信息来看，中轻症患者或从中和抗体中获益更大。

轻中度患者可能获益更大

在“第一梯队”中，礼来手握两款中和抗体，分别是LY-CoV555与JS016（LY-CoV016）。

关于LY-CoV555，上个月刚刚引起热议：10月26日，礼来ACTIV-3临床试验被叫停，这是一项LY-CoV555与瑞德西韦联合用药，针对新冠住院患者开展的临床试验，有观点认为LY-CoV555的其余临床试验会受此事件影响。

实际上，这是一种误解。“ACTIV-3临床试验被叫停是因为患者获益相对比较少，但这不影响其他所有的研究的进行。”礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展和医学事务中心负责人王莉博士对本报记者表示，针对555与016这两款中和抗体，礼来一共有6个研究在计划和实施中。其中4个在入组的过程中，覆盖了不同的患者群体，有轻中度的患者，有刚刚被诊断的患者，有长期居住在老人院的老年人以及他们的看护人员，也有住院的严重患者。

王莉进一步解释称：“对于危重症患者来说，他们已经出现其他的炎性反应，产生多器官衰竭。所以在这个研究（ACTIV-3）当中，我们发现这时候再去用药，没法控制其他部分的这些症状，患者受益不是特别大。所以我们遵从了独立数据安全委员会的一个建议，这个研究就不入组患者了，继续再观察下去。”

中科院微生物所研究员严景华教授亦持相同观点：“为什么中和抗体对重症病人的效果不好，因为它的靶是消灭病毒，而重症病人到后面不光是病情的问题，而是系统性的问题，比如说免疫系统的问题，肺损伤等等，这时候不单单是抑制病毒就可以控制的。”

值得注意的是，继礼来之后，再生元也在10月30日终止了住院新冠肺炎患者的临床三期试验。再生元表示，这是因为独立安全委员会指出临床试验中可能对重症患者有潜在风险，因此决定中止招募重症患者参与试验。

重症患者试验受阻的同时，针对中轻症患者的试验则显示出疗效。10月28日，《新英格兰医学杂志》发表了LY-CoV555单药对门诊新冠肺炎患者的治疗效果。二期临床研究有452名患者参与，接受单次静脉注射LY-CoV555（700 mg，2800mg，或7000mg）或安慰剂，并评估定量病毒学终点和临床结果。数据显示，2800mg剂量下，中和抗体LY-CoV555可显著减少新冠肺炎门诊患者的病毒水平。

10月7日，礼来也发布了LY-CoV555与JS016的联合疗法——BLAZE-1临床试验的最新期中分析数据。该临床试验属于随机、双盲、安慰剂对照的二期临床，旨在评价联合疗法治疗有感染症状的新冠肺炎门诊患者的疗效及安全性。结果显示，联合疗法减少了病毒载量、减缓了症状和COVID-19相关的住院率、急诊就诊。据王莉透露，这一期中分析结果也很快会在同行评议期刊上发表。

中和抗体的“中国速度”

礼来的另一款中和抗体——JS016则是纯正的“中国造”。

JS016由国内创新生物药企君实生物和中科院微生物所联合开发，也是中国首个、全球第二个进入临床试验阶段的中和抗体药物，正在进行国际多中心Ib/II期临床研究。今年5月，礼来与君实生物就JS016达成合作协议，君实生物持有大中华地区的所有权利，礼来负责大中华地区以外的临床开发、生产和商业化。

那么，JS016的研发速度何以一骑绝尘，稳坐“第一梯队”？这是因为由科研院所主导的上游的抗体筛选、由企业主导的下游大规模生产的工艺开发，以及由医院主导的临床试验三部分均得到了提速。

严景华表示，中科院微生物所由于积累了针对MERS、寨卡、裂谷热等病毒抗体的经验，在国内疫情初期就快速反应，用极短的时间从康复患者体内找到了抗体基因。

2月初，君实生物获得了筛选的抗体基因序列。后续，他们要进行细胞株构建、生产工艺的开发和质量研究，以及药代动力学和毒理实验等过程。其中，细胞株构建为今后的抗体生产提供高表达量、稳定的原料。在细胞株构建环节，有瞬转与稳转两种方式。瞬转和稳转的产量有上百倍的差别，任何商业化生产都需要依靠稳转株，但稳转株的开发需要时间。君实生物在开发稳转株的同时，利用瞬转去做功能性研究、临床前毒理研究等实验。再在申报时提供瞬转、稳转的对比实验，使得整个过程大大提速。

而关于临床试验环节，复旦大学附属华山医院张菁教授用四个字来形容——“惊心动魄”。张菁表示：“从动物到人体真的是非常的艰辛，病人的安全性是我们最关注的。以受试者筛选为例，照理说，临床试验筛选需要一个星期准备，尤其是这个项目，我们是慎之又慎，申办方放了很多的协议检查指标，但在我们院领导的全力支持下，包括检验、放射、感染科的支持下，我们一天就把所有受试者筛选成功。”

“6月5日，我们晚上12点拿到5个受试者名单，这5个受试者还要经过一轮的检查才能进入临床实验，凌晨5点，5个受试者淘汰了一个，剩下了4个受试者，7点先给一个受试者给上了药，医院的心内科医生、ICU医生，包括我们一期临床研究所有的医生都在场，所以大家调侃说一个受试者有20个人陪着。当我们受试者完成了所有的给药，大家真的是非常、非常开心的，如释重负。”张菁说。

与疫苗相比，中和抗体优势何在？

值得注意的是，中和抗体不仅可以用于治疗，也可以用于预防。那么，中和抗体与疫苗相比，优势何在？

关键之处就是“快”。严景华表示，作为抗体药物来讲，中和抗体的一大优势是见效快。相比于大部分新冠疫苗需要接种两针，且两个月后产生免疫反应，中和抗体应用于预防，可以迅速产生被动免疫，“打下去立刻就产生抗体，可以阻断病毒的感染”。

同时，中和抗体可以保护免疫力弱的老年人群体。60岁以上的人群是新冠肺炎的高危群体，死亡率也与年龄成正相关。而老年人的免疫系统反应也正最弱。所以，老年人接种疫苗之后，能不能产生足够的中和抗体，仍需要观察，而中和抗体有望为这部分人群提供很好的保护。

不过，相比于“亲民”的疫苗，中和抗体的价格恐怕没有那么低廉。疫苗中含有的蛋白量是以微克计，而中和抗体药物则以克计，两者之间相差10的6次方的差距，不在一个量级。这意味着，中和抗体的价格也会水涨船高。据媒体报道，礼来公司首席执行官大卫·里克斯（David Ricks）透露，在发达国家，LY-CoV555单药的定价将为每瓶1250美元（一瓶药物即代表整个疗程），并根据国家的支付能力实行分级制度。

同时，对蛋白的大量需求亦对产能造成了限制。目前各国与药企签订的政府订单中，中和抗体的剂量多集中在10万-100万剂，而新冠疫苗则可以达到上亿剂。

值得注意的是，当中和抗体应用于治疗，亦存在两种路径，分别是单药治疗与两种抗体的联合疗法。此前，特朗普使用的“鸡尾酒疗法”就属于再生元的REGN-COV2联合疗法。得到总统“背书”后，联合疗法一度得到盛赞。

这是否意味着单药治疗效果不及联合疗法？严景华告诉本报记者：“现在针对感染性疾病大多采取联合疗法，一个科学的依据就是因为病毒容易变异，而两个抗体可以靶向不同的表位，这样会极大程度地抑制它的突变出现。”

不过，严景华亦指出，这并不代表单抗就不行，比如埃博拉的单抗mAb114今年已经拿到了批准文号，并且临床实验效果跟联合疗法的也差不多。而究竟是单药还是联合疗法效果更好，还是要根据不同疾病、患者的不同情况具体来分析。“急性传染病不会持续太长时间，用药之后，可能患者自身也会产生免疫响应，在自身和药物的共同作用下，这个病毒可能很快就消除了。在这种情况下，一个好的单抗或者一个联合疗法，它的效果都可以，最终定论的，只能是临床试验的数据。”

“实际上单抗或者是联合疗法来治疗急性的传染病，临床数据并不多。所有的药厂也好，企业也好，都在一个探索的过程中，到底是联合疗法用得好还是单抗用得好，在临床试验上是一个什么结果，还没有结论，大家都在试。”严景华说。

责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏

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