二价HPV疫苗效价比调查：保护率成为 “不能说的秘密”

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道

继万泰生物的二价HPV疫苗馨可宁®之后，第二款国产二价HPV疫苗沃森生物的沃泽惠®获批上市。

与此同时，沃泽惠®偏低的保护率成为舆论关注的焦点。在预防HPV16/18型相关癌前病变这项指标上，沃泽惠®保护率（95%置信区间）仅为78.59%，是国内5款HPV疫苗中最低的。而在前述两种亚型的6个月持续感染预防方面，沃泽惠®无该项数据。

“相关临床结果数据已经在说明书中公布了，不能简单的对比不同临床之间的结果。”6月7日，沃森生物内部人士向《华夏时报》记者透露。

北京大学人民医院妇产科教授、中国医师协会妇产科分会副会长、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）主任委员魏丽惠对本报记者表示：“除了价数，疫苗保护率确实也是重要的参考指标。沃森的数据跟其他几个相比，确实是稍低一些，这可能受很多因素影响，但是总体来讲，达到78.59%的保护率，沃森也属于对HPV预防有效的疫苗。”

但业内仍有质疑声音：沃森生物的沃泽惠®在预防HPV16、HPV18相关的癌前病变方面的保护率仅为78.59%，即17例宫颈高度癌前病变中，就有3例为“免疫逃逸”者，在全程接种疫苗后仍发生了宫颈高度癌前病变，而在其他同类苗中均未出现如此高比例的逃逸。

保护率偏低

沃森生物最近一则关于HPV疫苗的公告，是在5月25日。公告称，其子公司泽润生物自主研发的二价HPV疫苗获得首批签发证明，标志着该产品正式投放市场。不过，公告并未披露该产品癌前病变保护率及适用年龄段等关键数据。

根据沃森生物的官网和说明书显示，刚刚获批的沃森生物二价HPV疫苗沃泽惠®，其在预防HPV16、HPV18型相关癌前病变的保护率（95%置信区间）为78.59%。

5月31日，《华夏时报》记者致函沃森生物询问“是否有应尽义务披露而尚未披露之事宜”。截止发稿前，沃森生物方面并未书面回复本报。

78.59%的癌前病变保护率，与国内其他几款二价HPV疫苗相比，沃森生物二价HPV疫苗沃泽惠®是最低的。

图片来源：沃森生物沃泽惠®产品说明书

记者查阅其他品牌二价HPV疫苗说明书发现，在预防HPV16/18型相关癌前病变这项指标上，万泰生物的馨可宁®保护率（95%置信区间）达到100%（55.7，100）。相比之下，在同样的95%置信区间内，葛兰素史克（GSK）的二价HPV疫苗希瑞适®保护率分为87.3%。而在前述两种亚型的6个月持续感染预防方面，馨可宁®保护率达到97.7%，希瑞适®保护率为96.8%。

记者在沃泽惠®的说明书上并未查阅到关于预防HPV16/18型的6个月持续感染预防方面的相关数据。

制图/孙梦圆

此外，在疫苗适用年龄段上，沃森生物的HPV疫苗也与现有二价HPV疫苗有所区别。对比疫苗说明书发现，万泰生物的馨可宁®适用年龄为9-45岁，而沃森生物的沃泽惠® 适用年龄则为9-30岁。相比之下，沃泽惠®适用年龄段偏窄。

试验数据偏窄？

据业内人士介绍，“HPV疫苗在临床上限制年龄接种，是因为随着年龄的增长防御机能下降，如果继续接种HPV疫苗可能起不到相应的预防作用，所以就设定了年龄限制。”

“所设定的年龄限制在临床上只是一个设定，并不是绝对的，在临床上如果是个人需求也可以接种，只是在接种之前需要了解，对于超过这个年龄段的女性再接种疫苗，有可能预防的机能会有所下降，比如在年龄限制范围内预防的功能会达到90%以上，可是超过这个年龄预防的功能可能只在50%左右，所以临床上建议还是按HPV疫苗界定的年龄给予接种。”上述人士进一步指出。

对于保护年龄缩短是否意味着试验数据偏窄的质疑，魏丽惠表示：“疫苗接种后，在人体里产生的抗体滴度可以反映疫苗有效性及可以维持的时间。疫苗接种后在体内维持高抗体水平的抗体一直可以持续几年到十几年，显示其长期有效。比如进口四价疫苗（默沙东）观察到14年，进口九价疫苗（默沙东）观察到7年，国产二价疫苗（万泰生物）观察到近6年，均见在接种者体内均保持了高水平的抗体有效滴度，显示这些疫苗在多年之后仍有预防效果。目前尚未看到沃森的研究报告，所以有关抗体力度、抗原滴度等的试验数据并不了解。”

“不能凭单次临床研究就对疫苗的保护效果下结论，需要开展更多的临床试验，特别是需要真实世界的研究来评价其效果。另外，不同的临床试验，其实验设计、样本量、临床终点定义、检测方式、统计学方法等都可能存在差异，直接比较其结果是不科学的，应该开展头对头的临床研究来评价优劣。头对头研究就是控制其他所有变量，只有疫苗不同的研究。”前上海疾控中心资深疫苗专家陶黎纳说。

沃森生物内部人士向本报记者透露，“相关临床结果数据已经在说明书中公布了。”说明书中显示，目前尚未完全确定本品的最长保护期。III期临床试验中，本品对CIN2/3和AIS等的保护效力随访至首剂免后第48个月（中位时间：48.3月）；II期临床试验中9-17岁人群的免疫持久性研宄随访至首剂免后第48个月（中位时间：48.0月），具体结果详见临床试验。

制图/孙梦圆

“从获批人群来看，沃泽惠®目前是9-30岁女性，比其他两款二价疫苗都略窄，但这并非劣势，因为二价疫苗的主战场就是世卫加速消除宫颈癌战略中的9-14岁女性。30岁以上成年女性对于价格不是太敏感，二价疫苗的竞争力很可能不如四价疫苗或九价疫苗，以及将来更多价的疫苗。”陶黎纳表示。

或引发高逃逸率？

对于沃泽惠®保护率数据较低的原因，陶黎纳也对本报记者表达了自己的看法：“我认为，这只是样本量太小或者观察期不够长造成的。都是重组蛋白疫苗，都是自动组装为正二十面体的病毒样颗粒疫苗。”

疫苗保护率通过比较接种组和对照组人群，经过一个疫苗预防疾病的流行周期（一般为一年），观察登记两组疫苗目标疾病的发病情况，比较组的发病率，计算疫苗保护率，进行流行病学效果评价。疫苗的保护率是在三期临床试验中得出的结论，也是疫苗正式上市应用于大众之前的最关键环节。

根据上述沃森生物内部人士截取二价HPV疫苗说明书中有相关数据，与其他双价人乳头瘤病毒疫苗相比，沃森生物的二价HPV疫苗主要有以下特点：1、采用毕赤酵母表达系统，组分清晰，质量可控。2、Ⅲ期临床试验是目前国内首个疾控系统多中心且人数最多的二价HPV疫苗注册临床研究。3、研发技术硬实力，发明专利行业前列，国际授权专利已覆盖全球至少14个国家和地区。

万泰生物馨可宁®的说明书显示，受试者人数3277人，用戊肝疫苗做安慰剂接种3261人。疫苗组没有观察到癌前变，安慰剂组有14例癌前变，计算得到的保护率为100%，95%可信区间为70%-100%。

图片来源：馨可宁®产品说明书

对于两者的数据差异，陶黎纳认为，“造成癌前保护率数据差异就像抛硬币的甲乙两人，其实抛出正面的概率并无区别。由于癌前变发生率低，导致样本量不够，沃泽惠®的保护率可信区间很宽，从23%至96%，可以理解为其真实保护率从23%到96%皆有可能。馨可宁®的保护率可信区间也不窄，从70%至100%，真实保护率也可能探底70%。”

从疫苗关键成分L1蛋白的含量来看，馨可宁®和沃泽惠®的16型和18型L1蛋白都分别是40微克和20微克，希瑞适®的两种L1蛋白含量均未20微克。在疫苗专家陶黎纳看来，“蛋白的含量应该归功于用来加强疫苗效果的特色佐剂。除希瑞适®之外，其他产品的佐剂，无论是磷酸铝、磷酸氢铝，还是氢氧化铝，其都只是传统佐剂。”

“我认为在没有创新佐剂加持的情况下，这些疫苗的免疫效果和保护效果，默认没有实质性区别。”陶黎纳进一步对记者说。

不过，对于疫苗的接种者来说，更关心的还是沃泽惠®的保护率，以及其在预防HPV16、HPV18等相关癌前病变的保护率仅为78.59%。即17例宫颈高度癌前病变中，就会有3例“免疫逃逸”者，在全程接种疫苗后仍发生了宫颈高度癌前病变。相比之下，其他同类二价HPV苗中均未出现如此高比例的逃逸。

“17例有3例免疫逃逸，同类疫苗无此高比例逃逸，我可能会选择其他HPV疫苗。”一位潜在的接种者不无担忧。对此逃逸率问题，本报记者向沃森生物致函求证，试图了解背后有无未披露隐情。截止发稿前，沃森方面未予就此问题做出书面回复，仅有内部人士通过私人方式联系记者，并坚持否认上述观点。

责任编辑：郭怡琳 主编：陈岩鹏

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