9年之蓄，中国生物EV71灭活疫苗-武生依维乐®匠心上市

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 陈岩鹏 武汉报道

一年前的5月，来自湖北鄂州的一岁多的宝宝患了手足口病，并在两天内发展成“手足口病合并脑炎”。虽然经过半个月的治疗后脱离了生命危险，但仍有成为“植物人”的可能。

这并非个例。近年来，手足口病疫情持续高发，重症与死亡病例时常见诸报端，公众对手足口病及其疫苗异常关注。

监测数据显示，2008年5月至2015年6月，我国报告的手足口病病例达1280万例，死亡3296例，连续数年成为我国传染病发生率最高的病种之一，疫情防控形势并不乐观。

在2014年至2016年期间，各地区手足口病报告病例数同比明显增加，仅2016年，手足口病发病人数就已突破247万人。

2017年5月12日，“全国手足口病防控与免疫学术研讨会”在武汉召开。会议期间，中国生物技术股份有限公司（以下简称“中国生物”）所属武汉生物制品研究所有限责任公司生产的肠道病毒71型灭活疫苗（EV71灭活疫苗）武生依维乐®，正式宣告上市。

武生依维乐®疫苗近期将在全国各省市全面供应，以应对即将到来的手足口病高发季，我国部分地区EV71疫苗一苗难求的局面将得到彻底改善。

中国生物董事长杨晓明接受《华夏时报》记者采访时表示，武生依维乐®的正式上市，对于有效降低我国儿童手足口病发病率，减少该病所引起的重症及死亡病例，保护婴幼儿生命健康彰显出重要价值。

据了解，武生依维乐®疫苗由中国生物所属国药中生生物技术研究院研发，属国家一类新药，具有完全自主知识产权，先后获得两项国家发明专利授权。

“该疫苗为采用先进的微载体生物反应器培养病毒、经过多步纯化工艺生产制备的高纯度疫苗，工艺先进，产业化和规模化程度高；疫苗安全有效，接种后可产生高水平的保护性抗体，对EV71所致手足口病的保护率达90％以上，对重症病例的保护率达100％。”杨晓明说。

致命病原：EV71

据中国工程院院士赵铠介绍，手足口病是由多种肠道病毒病原引起的，其中，肠道病毒71型（EV71）是导致手足口病的重要病原之一。

更让人瞠目的是，绝大多数重症和死亡手足口病病例是由EV71引起的。

中国疾控中心发布的数据显示，有实验室病原学诊断结果的手足口病病例中，由EV71引起的手足口病比例达44%。特别是具有神经系统症状的重症手足口病，经统计约70%的重症和90%以上的死亡手足口病病例由EV71引起。

每年4-6月是手足口病高发季节，部分地区还会出现秋冬季小高峰。据疾控中心专家介绍，发病人群以婴幼儿为主，多为EV71感染所致。多数手足口病未经治疗7-10天可自愈。患儿通常以发热、食欲不振、精神差和咽痛起病，1-2天后，出现口腔溃疡，手掌、脚掌以及臀部红色皮疹。

不过，少数患者可出现无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、神经源性肺水肿和心肌炎等。个别重症患儿病情进展快，可导致死亡，存活病例可留有后遗症。

自去年5月份全国各地区报道婴幼儿手足口病步入高发期以来，为有效防止手足口病重症和死亡病例的发生，卫计委加强了学校、托幼机构等重点场所和散居儿童等重点人群的监测，全面提升防控预警级别并落实学校和托幼机构疫情排查工作。

5月12日的会议由中华预防医学会主办，邀请到中国疾病预防控制中心、中国食品药品检定研究院、各省卫生计生委、各省疾病预防控制中心、各省手足口病监测实验室以及疫苗研发、疫苗生产和临床评价共计150余名专家参会。

在当天的会上，专家们就手足口病的防控与免疫等问题进行了学术研讨。

江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才指出，该病目前尚无针对性治疗药物，预防是减少和控制EV71感染的有效手段，疫苗的研发和使用才是防控该病的首当之选。

9年之蓄

疫情逐年高发，治疗尚不明确，疫苗研发刻不容缓。

据该疫苗研发团队带头人国药中生生物技术研究院李秀玲研究员介绍，自2007-2008年手足口病在中国大陆地区爆发以来，国家对EV71疫苗研发高度重视，形成“举国体制”推进感染防治工作。

科技部紧急立项开展手足口病疫苗研发，中国生物技术股份有限公司作为疫苗研发的国家队承担该任务，组成了以赵铠院士为顾问、沈心亮研究员为首席专家的研发团队。

研发过程得到了政府部门包括科技部、卫计委、国家食品药品监督管理总局药品审评中心和生物制品注册处、中国疾病预防控制中心、中国食品药品检定研究院等单位在政策、经费、技术上的大力支持；注册申报阶段进入审评绿色通道。

以沈心亮、李秀玲研究员为核心的国药中生生物技术研究院研发团队自2008年开始开展了两年多的临床前研究，首次确立了具有自主知识产权针对我国C4基因型的动物效力评价模型。于2010年12月23日获得国家食品药品监督管理局颁发的EV71疫苗临床研究批件，成为中国大陆首批获准开展临床研究的EV71疫苗之一。同时首次确立了EV71疫苗保护性评价的免疫学替代终点。确定了最佳的免疫剂量、剂型和免疫程序。同时首次将Ⅲ期临床保护性研究与疫苗的一致性评价相结合，更加科学、严谨地阐明了武生依维乐®[] 具有良好的安全性、免疫原性。充分证明了我国在EV71疫苗研发和疫苗临床评价方面处于国际领先水平。NEJM同期为几篇研究配发了澳大利亚悉尼医学院传染病和免疫学系教授Peter C. McMinn对我国的EV71疫苗研究的专题述评，其中提到“有效的EV71疫苗将对控制EV71所致的神经系统疾病甚至消除EV71感染做出卓越贡献，此疫苗对于亚太地区的儿童乃至全世界的儿童将是一份无价之宝”。

2013年6月，国际医学权威杂志《THE LANCET》（柳叶刀）全文刊发了我国第一篇肠道病毒71型灭活疫苗（国药中生生物技术研究院）的有效性评价临床研究。该研究首次报道了EV71灭活疫苗对儿童应用的有效性，数据涵盖22123名6-35月龄健康婴幼儿。

研究表明，除良好的安全性观察数据，EV71疫苗对EV71所致疾病、手足口病和手足口病住院/重症病例的保护率分别为81.85%、90.93%、100%，对EV71所致手足口病住院病例以及免后第二年对EV71所致手足口病保护率均高达100%，由此武生依维乐®对EV71所致疾病的保护性得到证实。

疫苗研发项目历时九年，是国药中生研究院与相关单位通过“产、学、研、检、用、管”密切合作取得的重要成果，研发工作获得十一五、十二五“国家科技支撑计划”、“863计划”、“重大新药创制”等多项国家及北京市科委专项支助。

“本项目涉及的所有研究内容包括EV71疫苗株的优选、EV71灭活疫苗的制备工艺、EV71感染动物模型的建立技术及疫苗保护性效果评价技术及疫苗临床研究评价技术等相关研究均为国际首创。”国药中生总裁助理张云涛说。

据介绍，该疫苗免疫原性、疫苗抗原比活明显高于同类产品、宿主细胞残余DNA含量标准为世界同类产品最高标准。本项目在临床前研究及临床研究中涉及的相关技术均具有完全自主知识产权和创新性。

从未止步的研发

自从去年开始，多地爆发疫苗安全危及，疫苗接种安全问题备受考验，由此事件产生了诸多连带影响，多地疫苗无法正常接种等问题给市场带来了很大影响和冲击。

5月12日，《华夏时报》记者为此采访了此次EV71疫苗的生产基地-武汉生物制品研究所有限责任公司。

2016年中国食品药品监督管理总局以习近平主席提出的4个最严苛标准，对武汉公司生产现场进行核查，武生依维乐®生产稳定、质量可控，全部核查一次性通过。目前，该疫苗已经通过国家审批程序认定，经国家食品药品监督管理总局生产注册批准，并通过备案采购程序，由省、市、县疾控机构冷链配送到各基层预防接种点。

据国药中生生物技术研究院专家介绍，武生依维乐®采用的生产工艺是目前国际上先进的生物反应器病毒培养、柱层析纯化工艺，可获得高纯度、高比活的疫苗。比活是疫苗有效抗原含量与蛋白含量的比值，中生EV71疫苗1μg蛋白中抗原含量达800U以上，为上市同类产品中最高。高比活意味着疫苗纯度高，杂质蛋白少、活性抗原成分高，也意味着疫苗安全性好、免疫原性好。

“我们的质量方针是产品质量是企业的生命，使用的对象是自己的亲人。武汉公司职工都希望自己的孩子使用自己公司生产的依维乐®。”武汉生物制品研究所有限责任公司的质量控制专家说。

数据显示，婴幼儿手足口病发病率从5月龄时开始快速上升，在1岁时达到发病高峰，随后随着年龄逐渐下降。婴幼儿在6月龄到2岁之间，体内来自母亲的保护性抗体水平快速下降，是各种传染病高发的时期。中国疾病预防控制中心已颁布《肠道病毒71型灭活疫苗使用技术指南》，规范EV71疫苗的基础免疫程序为2剂次，中间间隔1个月。推荐6个月为首针接种最佳时机，鼓励在 12 月龄前完成接种程序，以便尽早发挥保护作用。

记者通过采访赵铠进一步了解到，目前EV71疫苗的上市虽然可有效预防由EV71感染所致的手足口病，控制手足口病重症和死亡病例的发生，但仍不能预防由其他肠道病毒引起的手足口病。

“因此，要想全面控制手足口病的发生，还需进行多联疫苗的研发。”赵铠说。

据介绍，早在肠道病毒EV71型疫苗上市之前，中国生物技术股份有限公司已经准备后续在IV期临床试验研究、疫苗的国际临床及国际注册、多联多价疫苗研发等多方面加速发展。

中国研发从未止步。联合疫苗可以实现一针免疫预防多种疾病，可简化免疫程序，提高疫苗接种率，降低接种成本。

在EV71疫苗基础上，中国生物正在推进多联多价的研究，如手足口病多价疫苗，DTaP-IPV- -EV71疫苗等，一针免疫预防多种疾病，促进疫苗升级。

此外，手足口病（HFMD）在亚太地区流行范围逐年扩大、感染人群日益增加。临床试验数据显示，武生依维乐®对EV71感染所致疾病具有良好的保护作用。

“通过 EV71疫苗国际临床研究及国际注册，推动此国家一类新药的国际化进程，注册成功后必将提高注册所在国的社会福祉，保护更多儿童的健康。”赵铠说。

责任编辑：李明徽；主编：陈岩鹏

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