信息量巨大！解码国产新冠口服药研发「华夏大健康™会客厅」

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道

在疫情常态化大背景之下，各类治疗新冠的药物被寄予厚望。其中，口服小分子药凭借给药便捷、成本低等优势备受市场关注。根据国家药监局、各药企公告梳理发现，我国国产小分子新冠口服药已有10余款在紧急研发中，多款国产新冠口服药已进入三期临床试验，其中开拓药业的普克鲁胺、君实生物的VV116、真实生物的阿兹夫定等走在最前列。谁将成为国内首个获批的新冠口服药？是否对变异毒株有效？获批后，如何在激烈的赛道竞争取胜？

5月19日晚，开拓药业创始人、董事长兼CEO童友之博士，西南证券研究发展中心所长助理、生物医药行业首席分析师杜向阳做客华夏大健康™会客厅，共同探讨了国产新冠口服药研发进展、新冠口服小分子药物研发意义、新冠治疗未来会如何发展等话题，一起解码国产新冠口服药的发展未来。

01 国产新冠口服药的最新进展

杜向阳：

构建“预防、检测、治疗”——三位一体化体系是我国打开国门、恢复经济、加快社会发展的基础条件。预防方面，多技术路线新冠疫苗加强针序贯方案公布，保护率更高的重组蛋白、腺病毒路线疫苗有望持续放量，贡献业绩弹性。检测方面，新冠抗原家用自测有望成为核酸检测的有效补充，国内市场空间弹性较大，截至目前国内已经获批12家企业抗原检测产品。治疗方面，中和抗体和口服小分子药互为补充。

国内研发新冠口服药正如火如荼，目前国产新冠口服药最新进展是怎样的？

童友之：

开拓药业在两年前进入新冠口服药的研发过程，我们非常高兴地看到目前国内有更多的新冠口服药在全面的发展。主持人此前也提到，目前来说有十几款药物都在临床前期或者已经进入临床阶段，走的最快的三款药物已经处于III期临床阶段了。

国外已有默沙东和辉瑞的两款新冠口服药获批，并且在全球的真实世界中大量使用。

今年开始，随着奥密克戎变异株的传染性的加剧，国内患者开始增加。对小分子口服药的需求也在不断增加，整个新冠口服药的重视程度和各个厂家开发的速度也在不断加快。总体来说，新冠口服药可以帮助患者在防御新冠的各个方面进行一个完整的布局。我认为，我国确实急需要有自主知识产权的并且有非常好的安全性和有效性的新冠口服药。

杜向阳：

开拓药业的普克鲁胺对于新冠治疗的最新临床进展，能否做一下介绍？

童友之：

就开拓药业的普克鲁胺来说，针对新冠轻中症和重症两方面都在做研发。

针对轻中症患者，我们在美国、巴西、南非的III期临床试验已经结束，并已经公布了临床结果。针对重症患者的III期临床试验正在全世界多个国家开展，当然这些挑战性都是很大的。奥密克戎变异毒株下，重症患者人数比德尔塔下在不断下降，我们希望能够尽快把针对重症患者的临床试验结束，得到好的结果来证明普克鲁胺对于新冠全病程的患者都有效果，这个也是普克鲁胺跟其他一些药物的区别。

在新冠的整个病程中，从无症状到有症状，甚至有一些高危病人能够进一步成为危险因子，造成他自身其他基础疾病的发生之后，导致生命的丧失。我认为，我们需要的新冠药物是能够尽早尽更全面的在整个新冠的发病流程上，对患者有所帮助，缓解整个疾病的恶化。我们也希望普克鲁胺能够证明这一点。

02 新冠口服药的药理机制

杜向阳：

国产新冠口服药布局如火如荼，但彼此之间的作用机制还有差别。您能不能说说国产的新冠口服药的主要作用机制？开拓药业普克鲁胺的差异化机制在哪里？

童友之：

其实大家对于新冠口服药作用机制的了解，可能更多在于目前已经上市或者研发成功的药，其实它们的开发思路和以往一些抗病毒的药物非常类似，通常是在病毒感染之后进入宿主细胞内部，在病毒复制过程中有一些酶的支持，通过这个途径或者其他途径进行阻断，从而达到抗病毒的目的。

开拓药业的普克鲁胺与以往的抗病毒药物作用机制不一样，它是雄激素受体（AR）拮抗剂，通过降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表达，抑制新冠病毒侵入宿主细胞；同时普克鲁胺还具有抗炎症的功能，因为对于新冠来说，早期是抗病毒，但到新冠重症的时候，更多的是炎症反应，这个时候需要药物有多重作用机制，不但有抗病毒的作用，也有对炎症的抑制作用。

尽管默沙东和辉瑞的药物已经成功上市，但是在整个新冠疾病进展中，对于轻中症或者重症患者治疗的需求依旧很强烈。

03 研发过程

杜向阳：

简而言之，抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点。另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点就更多了，如3CLPro, RdRp等。普克鲁胺的作用机制还是比较独特的，我也想请教一下，当时发现这个机制的背后有什么故事？

童友之：

普克鲁胺发现的过程是一个相当有意思的科学故事。当时在新冠疫情刚开始的时候，就发现了一些很有意思的现象，男性患者感染新冠后的重症率会高于女性，而儿童感染与重症率都比较低；还有就是癌症患者的重症率更高，但是接受雄激素剥夺治疗的患者重症率有所降低。我们在跟医生交流的时候，推测这个疾病表现可能与雄激素在人体里的分布有一定的关联。

于是我们针对感染路径做了一些试验。ACE2和TMPRSS2正是新冠病毒入侵人体宿主细胞的两个关键蛋白。普克鲁胺是雄激素受体拮抗剂，可以下调这两个关键蛋白的表达。当时我们是第一个发现普克鲁胺可以同时下调ACE2跟TMPRSS2的表达，并于2020年4月在SSRN杂志发表文章。整个过程就是从临床研究中的一些有趣现象，慢慢发现现有的药物可以用于新冠临床治疗，并开始研究。

后来在巴西的临床试验中发现，普克鲁胺能够下调病毒的感染途径，同时帮助轻症患者恢复，之后又发现普克鲁胺对于重症患者也有很好的治疗效果，经过很多机制性研究，发现普克鲁胺确实具有对于免疫调节因子的抑制调节作用。普克鲁胺是一个Nrf-2的激活剂，同时它也能下调IL-6和其他的免疫因子，这些免疫因子的下调能够帮助重症患者康复，甚至把他们从死亡线上抢救过来。

从一个临床现象，去做很多基础科研，从基础科研到轻症又延展到普克鲁胺的双重机制——抗病毒和抗炎症的作用，这就是普克鲁胺对新冠的疗效发现过程。

04 临床数据

杜向阳：

确实是比较独特的发现，像辉瑞、默沙东都披露过新冠口服药疗效性数据，您能不能为我们做一些有关临床数据的解读？

童友之：

辉瑞和默沙东的药进入临床III期其实比我们还稍微晚一点，他们前期的话其实也是一个“老药新用”。实际上小分子药物开发的过程需要很长的阶段和摸索的过程，整个开发过程平均需要10年甚至更多的时间。

整个疫情到目前为止也就是三年的时间，如果小分子药物不是“老药新用”或者是已经在临床上的药物开发新的适应症，单纯研发其实非常难。所以无论是辉瑞的药或者是默沙东的药，实际上都是已经在过去开发了很长时间。如果谈临床数据解读的话，应该是从德尔塔病毒传染增高开始说起，他们也恰恰是从那个时候开始临床试验的。

以辉瑞的药为例，他们做了很多高风险和标准风险的临床试验。高风险临床试验判断临床疗效，有两方面的判断，一个是发展为重症或者死亡的人数，另外一个判断就是症状的改善。这两个判断在德尔塔变异株流行的时候给做新冠小分子药物的药企提供了一个比较好的窗口，这个窗口就是它在重症率的时候，可以显示出一定的药物特点。

去年很多疫苗进入市场，为疫情的防控作出贡献，但是对做药物的人来说，疫苗有干扰的作用。疫苗减少了重症率和死亡率，这个等于起到了部分药物应该起到的作用。但在药物的评判当中，正是因为有打过疫苗和没打过疫苗的区别，没打过疫苗的人在感染德尔塔的情况下，重症率和住院率会比较高。

正是因为这两家的药物在上述患者中获得了很好的临床结果，所以得到了全球批准。目前为止，辉瑞的药物的标准风险临床试验还在进行当中，我们也在等待它的临床结果。辉瑞的“老药新用”，给了我们很多启发。首先它证明了3CL是一个非常好的靶点，大家认为这个靶点能够给新冠的治疗带来了很大的希望。当然现在也有很多大家关心的问题，比如复阳，目前也在研究到底是因为用药时间问题，还是说它对病毒清理作用的问题，将来会不会产生耐药性？是否需要联合用药？这些问题都在探索，但是至少来说我们可以说3CL靶点，在症状出现5天之内有比较好的疗效，但是在症状出现5天之后，那些重症患者的治疗效果并不理想。

回过头来说，中国新冠药物研发目前也面临着巨大挑战，这个挑战在于，首先这个疾病并不是稳定的疾病，造成疾病的起因始终在变化，未来也不知道是不是还有很多变异病毒产生。其次，患者背景也在不断的变化，过去都是没有打过疫苗的患者，但是现在有打过疫苗的，还有打过一次的两次的，打过三次的，将来可能还会有打过四次的，打疫苗的情况又不一样，所以被测试的患者其实也有很多混杂的因素。正是因为这是一种不断改变的疾病，不断在改变的测试患者，所以给药物的研发带来了很多挑战。

最近大家都在关心新冠口服药的临床指标，如何能够获得真正的疗效的判断。我觉得对于预防用药、轻中症和重症其实都有不同的临床判断的终点指标，但是目前我们大家还是最关心轻症患者怎么做，这就是一个非常大的挑战。在奥密克戎变异株的情况下，重症发生率较少，对于轻症患者，实际上是很难做出临床的获益情况，所以我觉得这个对于我们做新冠口服药物的挑战是非常大的。

所以，一个不断变化的病毒，不断变化的人群，我们真正要做出针对变异病毒有效、安全的口服药，我觉得这个挑战还是很大的。

05 临床终点

杜向阳：

现在国内在整个临床终点的选择上，还存在分歧，您认为当国产新冠口服药获批的时候，对于临床终点应该如何去选择？

童友之：

大家如果去看中国 CDE的关于新冠药物临床指南就会发现，实际上临床终点的选择无论在新冠病程的任何一个阶段，都是为了保护患者疾病变重的可能性。中国的评分是按照轻型，普通型，重型、危重型来划分的。

我们现在测试的很多患者，就是轻型和普通型患者，从临床终点的判断来说，轻型、普通型的患者，会不会经过药物治疗之后，减少了进入重型和危重型甚至死亡的可能性，这叫做临床获益，这是现在很主要的一个临床终点。辉瑞和默克药就是根据这个临床终点获得成功，因为它减少了死亡和重症的发生。你刚才提到的另外一个临床终点就是病毒的改善，也就是病毒载量的下降，从监管部门的角度，仅仅从临床病毒的下降，不能够完全作为一个药物的有效性评判。过去一般都认为这个病毒载量的下降可以作为II期临床的终点，但是很难作为一个III期临床的终点，因为这个病毒的下降表现在每个人身上，它并不跟临床的获益成正比的关系，也没有办法来证明，有可能这个人这个病毒阳转阴了，另外一个人阳转阴的时间会比较短，或者病毒量比较高，并不见得一定能转换成一个临床获益。

从临床获益来说，在很多其他感冒类的药物上面，把症状的减少作为一个临床终点，是可以实现的。比如吃退烧药，跟安慰剂相比，确实发烧的症状或者咳嗽的症状改善了，所以这个是可以作为一个非常好的临床终点，但是同样的情况在新冠治疗上又确实是非常难实现的。因为新冠的症状有很多种，可以有十几个，有些患者是一个症状暴发，有些症患者是另外一个症状的暴发，作为药物来说这么多症状的改善是很难做出统计学的差距的。

我认为判断一个新冠药物的疗效，挑战是非常大的，这个疾病有一个特殊点是不断在变化，这也给做新冠小分子药物的人提供了很多的不确定性，将来如何在这些药物中形成判断有效性的标准，无论是对监管部门、对我们做药的人、或者对评判这些药的人，我觉得都是目前来说挑战最大的问题。

杜向阳：

按照您的意思，针对于轻重症而言，在德尔塔病毒大流行的前提下，辉瑞和默沙东考察的临床终点其实跟现在有一些差别，因为那时候重症患者风险比现在要高一些，所以考察的临床终点，包括降低重症或死亡风险率，在当时是比较适用的。

而现在是奥密克戎的流行阶段，它的重症发生率其实是很低的，所以说现在考察的临床终点的也是有变化的，比如说将缩短康复时间作为有效性的指标。

从另外一个维度来说，以病毒载量下降作为指标评判临床重点，可能会不足以支撑药物有效性，我可以这么理解吗？

童友之：

对的，在重症保护力上，奥密克戎的重症发生率很低，住院时间大大缩短，所以从康复时间的缩短来作为临床终点是不可行的，而阳转阴作为一个临床的病毒学指标来进行药物的有效性判断，也是不可行的。新冠病毒不是单一症状的疾病，不能说认为新冠患者已经从这个药物当中受益了，就把它作为一个临床终点，因为这里还有很多不确定性，甚至很难做出阳性的结果。

06 小分子口服药的优势

杜向阳：

从阿尔法到德尔塔到再到奥密克戎，一系列的变异毒株不断爆发，新冠口服药如何去应对不同的新冠病毒株。这个耐药性和有效性方面，您怎么看？一旦病毒再次变异的话，您怎么看待这个药物所谓的耐药性和有效性呢？

童友之：

相对来说，大家觉得口服药它是一个比较好的防御工具。如果与中和抗体相比，我觉得有它的优势，有它的劣势。

我刚才说了安全性的考量，肯定中和抗体会好一点。小分子药物这方面确实需要比较周全和完整的临床证明，因为它有可能是多靶点的作用机制，有可能会造成人体的一些伤害，所以就安全性来说，肯定是相对处于弱势。

但是小分子药物也有两点比较大的优势，一个是说它的成本，将来的用药价格，它的可及性或者使用药物的方面也都是很大的优势。另外一点就是病毒的变异，对小分子药物的影响应该是说比较小的，主要是因为小分子药物依靠靶点作用。靶点的话，无论是说阿尔法、伽马、贝塔等， 新冠入侵宿主细胞主要感染途径并没有太多变化。而且过去所说的小分子药物抗药性，很多都是和长期使用有关，新冠病毒实际上治疗过程中时间非常短。

我认为我们现在所面临的挑战是，针对新冠的未来发展有很多不确定性，所以我们需要更多的是“武器”——多种不同作用机制的抗病毒药物，这样在未来面临着不断病毒的变异的时候，就有更多的应付手段来抗击疫情。

07 组合疗法

杜向阳：

您刚才提到所谓的组合疗法，或者说鸡尾酒疗法，您觉得未来整个新冠口服药的研发的话，会不会以组合疗法成为一种趋势？

童友之：

现在的挑战是病毒还在不断变异。

对于奥密克戎来说，我觉得组合疗法的需求倒没有那么大，因为毕竟是非常少的人变成重症，现在大家可能关注的是这些重症的人怎么样来治疗。重症的治疗的时候是不是单药就可以，还是组合疗法可以，有很多不同的治疗需求，这肯定是存在的。

事实上，真正对于重症起作用的药物目前并不多，瑞德西韦虽然被批准为用于3分4分住院患者的治疗，但是WHO也认为它在危重症阶段治疗上并没有很好的效果。我觉得像目前这个阶段对重症有一定的组合疗法的需求，但是对于轻症治疗，因为大部分人可以说没有吃药和吃药的人，其实差别也没有大到那个程度，当然越早治疗好，及早的治疗可能在后遗症的表现上会好一点。所以这方面采取过多的药物的使用组合疗法可能会好一点。

当然我们如果目前已经有很多不同机制、不同方法的新冠药物已经批准进入临床的话，未来的挑战也比较大，人类不可能那么重复性的就是来接受疫苗的，现在打3针，将来打4针，如果新冠再下去，是不是还要打5针打6针？我觉得打完之后，自身的抗体实际上也是随着接种时间发生很多变化。如果将来没有比奥密克戎更厉害的病毒，大家也不会有很大的恐惧感，或许也没有这么大的医疗需求，如果有的话，可能会对组合疗法有需求，这一点取决于新冠疫情变化的情况。

责任编辑：孙梦圆 主编：陈岩鹏

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