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罕见病目录找不到的“泡泡”宝贝,在孤儿药江湖里同样被遗忘

作者:郭怡琳

来源:华夏时报

发布时间:2022-05-20 12:37:06

摘要:作为一位7岁罕见病患儿的母亲,这一天的到来并未让邹杨感到轻松。在上述指南中,她始终找不到神经纤维瘤病(NF)的名字。“只有让更多人、更多企业知道这种犄角旮旯的病,泡泡宝贝才能有更多的希望。”邹杨向《华夏时报》记者重复着。

罕见病目录找不到的“泡泡”宝贝,在孤儿药江湖里同样被遗忘

华夏时报(www.chinatimes.net.cn)记者 郭怡琳 于娜 北京报道

2018年5月22日,一条消息闯入罕见病患者们的世界,从而照亮了中国近2000万罕见病家庭。国家卫生健康委员会等五部门联合发布了《罕见病诊疗指南(2019 年版)》,共涉及121个疾病。这意味着,因罕见病而起的困境,开始慢慢被社会看见和解决。

作为一位7岁罕见病患儿的母亲,这一天的到来并未让邹杨感到轻松。在上述指南中,她始终找不到神经纤维瘤病(NF)的名字。“只有让更多人、更多企业知道这种犄角旮旯的病,泡泡宝贝才能有更多的希望。”邹杨向《华夏时报》记者重复着。

神经纤维瘤病(NF),是一种良性的周围神经疾病,在新生儿中发病率为1/3000。其典型症状是体表生长纤维赘瘤,可伴随常染色体显性遗传。因瘤体外观形似泡泡,民间也称NF为“泡泡病”。泡泡宝贝们不止需要面对瘤体带来的样貌改变和生理病变,更要面对治疗上一线用药极度短缺的困局。

罕见病又称“孤儿病”,与之相对,“孤儿药”因此得名。在物以稀为贵的商业逻辑下,孤儿药一经上市,便成了患者心中“够不到的月亮”。南方医科大学南方医院神经内科副主任医师蒋海山告诉《华夏时报》记者,“目前明确获得各国指南认可的推荐药物仅有司美替尼一种,但这种药物也只针对73%的患者疗效显著。”基于美国售价超过了百万人民币,被誉为NF孤品的“司美替尼”,未在国内上市民间就已传出将“突破百万天价”。

过去三年来,国家医保局的介入让天价孤儿药“飞入百姓家”有了先例。受此启发,邹杨觉得,“只有让神经纤维瘤病进入国家罕见病目录,泡泡宝贝才有机会用得起救命药。”截止2022年3月29日,国家卫健委已启动第二批罕见病目录的遴选工作。这一次更新,神经纤维瘤病会在其中吗?

1/3000个孩子

1/3000是神经纤维瘤病在新生儿中的发病率。据美国儿童肿瘤基金会统计,全球神经纤维瘤病患者约有250万人。

作为1/3000的一员,昭昭如所有14岁少女一样,梦想穿梭在大观园里嬉笑怒骂,披上霍格沃茨的战袍神奇斗法。但合上书籍,她视线的所及之处,只有挤满上肢的神经纤维瘤和连接颅骨钢钉的机械支架。

每日服用抑制神经纤维瘤药物是昭昭平安成长的能量来源。2008年出生时,昭昭的背部、手臂上大片皮肤悠悠泛红。期初的日子里,家人把白里透红的印子们当做“胎记”。随着昭昭长大,这些“胎记”逐渐加深成深褐色,甚至出现粗大毛孔,慢慢长出浓密的毛发。即便如此,只因昭昭的身体并无其他异常,家人一直没有在意。

直到2岁那年,昭昭的两侧锁骨各发生了一次不明原因的骨折。而在这次检查中,放射科医生告诉昭昭妈妈,“昭昭的颈椎反弓已经非常严重,经受不起太多意外,亟需立刻去大医院诊治。”从此刻,做检查,找病因,成了昭昭生活中最重要的事。

是什么原因导致了两岁孩子的颈椎严重反弓?昭昭的家人百思不得其解。历经漫长的辗转求医后,检查结果指向了一个可怕的名词:Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)……

据蒋海山介绍,“Ⅰ型神经纤维瘤是NF家族中最为常见的一种。临床上将NF分为Ⅰ型、Ⅱ型和雪旺氏细胞瘤病三大类,其中Ⅰ型占整体患病人数的的90%。患儿通常在新生儿阶段起病,且与疾病终生相伴。随着病情进展,患儿皮肤呈现牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等,甚者累及全身多个系统。”

而彼时,分裂原活化抑制剂(英文缩写MEK)类药物尚未问世。所以,在医生眼里神经纤维瘤病是不治之症。比起病情以肉眼可见的进展速度,精神压力更能摧垮人的斗志。确诊以后,“这个病,没得治”等类似话语,不停冲刷着昭昭妈妈的世界。

但打击声并没有扰乱昭昭妈妈治病救女的信念。从网购药品,到自制膏药,只要听说有效,就一定会去尝试。相比于其他同表型患者,昭昭的智力发育、眼球功能,没有受累。而不幸的是,神经纤维瘤长满了她的脖颈和颈椎椎管旁,致使反弓的颈椎日渐脆弱。面对神经丛生的颈椎,诸多医生告诫昭昭,“在不影响生命安全的前提下,不建议切除瘤体。”

割不完的韭菜

“神经纤维瘤就像是割不完的韭菜,割完一次还会再长。”邹杨称,这是每个患儿家长心中的魔咒。“因为没有办法控制术后的纤维瘤复发,几乎没有家长敢让孩子做手术。”

邹杨的儿子满满是一个7岁的小男孩。在照片里,大大小小的咖啡斑爬满了他的脸颊,甚至右半边脸已明显比左半边突出肿大。不了解他的人,可能以为满满脸上是淘气的代价。事实上,脸肿的罪魁祸首正是神经纤维瘤。瘤体如同怪兽般,潜伏在满满的右眼眶、颅内和上颚等部位,逐渐吞噬着满满的容貌。

满满4个月时,邹杨第一次发现儿子的脸左右不对称,而且身上的咖啡斑也持续变大变多。随即,邹杨上网查找相关医学资料,“诸多症状隐隐指向了神经纤维瘤病”。即便如此,邹杨心里依旧抱着一丝侥幸。

直到满满10个月了,邹杨发现孩子的右眼开始明显外凸。在这一信号刺激下,邹杨母子前往武汉同济医院就诊,从而确认满满的颅内和眼眶早已长满神经纤维瘤。至此,满满正式成为被Ⅰ型神经纤维瘤病(NF)“选中的孩子”。

从这天起,邹杨走上了罕见病家庭的老路。海外代购药物、全国四处求医,只要听说哪里有治疗方案,她就会立马带着儿子赶过去。但这些努力还是没能挡住疾病对儿子身体的影响。满满在长大,瘤体也在长大。因为面部畸形,满满一次次被幼儿园拒之门外。

而一切痛苦的根源都是无药可医。“在2016年之前,医学上发现神经纤维瘤对放化疗并不敏感。因此,医生只能对瘤体累及器官功能的患儿给予手术治疗。但手术后还是没有药物控制病情,一茬茬的纤维瘤就像割不完的韭菜,长割长新。”蒋海山回忆道。

如蒋海山所说,记者查阅欧美及国内的Ⅰ型神经纤维瘤病(NF)的指南与共识。无一例外,外科手术治疗被A类推荐(推荐级别最高)。在缺乏特效药的年代,轻型神经纤维瘤患者的预期寿命可有数十年不等,而重型患者们的生存时间通常定格在20年之内。

孤儿药江湖的遗忘

切除不净、无药可吃,是所有神经纤维瘤病患儿需要面对的难题。

直至2020年4月11日,美国FDA宣布批准阿利斯康和默沙东共同开发的司美替尼上市,该药物主要可用于缓解2岁及以上的I型神经纤维瘤儿童患者的病情。这种无法治愈的罕见疾病迎来了救命稻草。但这个药却迟迟未在国内上市,许多患儿家属感受的喜悦如同“过山车”。

随着国家出台多项惠民利民政策,在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区建立“先行先试”试点,患者终于有了机会,免费试用未在中国上市、已在国外获批的特许药物。“有一天王智超医生,突然很仔细的询问昭昭近况,以及最新的身高体重。”昭昭妈妈回忆道,“我预感到用药的机会可能真的有了。”昭昭和满满等多名患儿都相继通过乐城相关医疗机构进行用药申请,成功使用上司美替尼。

在昭昭和满满之后,乐城有药的消息在泡泡家园患者平台炸开了锅。除了司美替尼之外,由上海复星医药产业发展有限公司申办的“FCN159丛状神经纤维瘤病药物国际多中心临床试验”也正在国内多个城市开展。

南方医院作为FCN-159试点医院,蒋海山介绍了神经内科对该病的理解。“FDA虽然只批准了司美替尼一款药物,但目前正在进行临床实验的药物还包括伊马替尼、卡博替尼、以及国内的FCN-159、TQ-B3234、HL-085、CS-3006、SHR-7390、AL-2846等。这些均可经医生判断后用于临床治疗。”

但在国内家长看来,医学对NF探索的进展滞后。他们认为NF的发现时间与疗法种类并不匹配。据上海市第九人民医院整复外科副主任医生王智超介绍,“按照史料记载,人类发现NF存在可以追溯到公元前15世纪。”事实上,此后经年,NF在欧美从未销声匿迹过。

1980年,美国导演大卫·林奇曾在奥斯卡获奖影片《象人》中,用镜头记录过NF患者。那个9成体表面积布满纤维赘瘤的社会边缘人,疾病导致的头部畸形让他在马戏团内外受尽冷眼与嘲笑。在采访中邹杨坦言,《象人》是她不敢看的电影。“我很害怕满满以后变得像社会边缘人一样。”

那么是什么原因导致了国内神经纤维瘤领域的药物研发缓慢呢?蒋海山表示,“NF的的患者人数并不少,可能之前对NF致病机制认知不足,随着机制研究的深入,国内多家药企也紧跟国际前沿,开展了多款针对NF的药物研发。”根据泡泡家园提供数据显示,全球的NF患者总数高达250万,我国目前约有55万。与之相比,罕见病“明星”的血友病,2021年国内患者人数约13.6万。

而某国内药企市场部负责人宫女士则告诉《华夏时报》记者,“孤儿药从研发到上市的逻辑异于普药和特药。国内药企难以平衡研发成本和销售利润之间的关系。在研发过程中,孤儿药较之普通药物,研发成本更高、投资回报更低,成功风险更难预测。”

相比于国内企业在肿瘤市场的百花争鸣,为何迟迟没有打通孤儿药上市的商业逻辑?宫女士认为,“一方面,与国内企业的学术推广认知和研发氛围相关。另一方面,孤儿药的上市适应症影响研发动力和市场空间。”

以司美替尼为例,其获批及在研适应症囊括了1型神经纤维瘤病、低分级浆液性卵巢或腹膜癌、转移性胆道癌、非小细胞肺癌等。而伊马替尼的获批及在研适应症为各期慢性髓细胞白血病(CML)、CD117阳性的胃肠道间质细胞瘤(GIST)。卡博替尼已经公开的适应症包括三类,进展性/转移甲状腺髓样癌(MTC)、晚期肾细胞癌(RCC)患者和晚期肝细胞癌(HCC)。

蒋海山表示,“随着疾病发展NF患者最终可能继发乳腺癌、嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤等多种肿瘤性疾病。企业研发NF药物的同时可以拥有更广泛的市场空间。”

值得一提的是,近两年国内企业不断重视对NF药物的研发。2019年,欧盟委员会(EC)授予百济神州合作伙伴SpringWorks公司MEK抑制剂莫达美替尼(mirdametinib)治疗I型神经纤维瘤病的孤儿药资格认定。

今年5月12日,复星医药公布,上海复星医药产业发展有限公司收到国家药品监督管理局关于同意FCN-159片用于组织细胞肿瘤治疗开展临床试验的通知书。截至公告日,该药用于恶性黑色素瘤的治疗于中国境内处于I期临床试验阶段;该药用于I型神经纤维瘤的治疗于中国境内处于II期临床试验阶段、于美国处于I期临床试验阶段。

在采访中,邹杨多次表示了对国产NF治疗药物的上市渴望,“你看小米手机在中国的售价就比国外低一点,国产药上市会让很多家庭治的起罕见病。”

现如今,在研药物如雨后春笋般生机勃勃,NF药江湖正在朝着好的方向发展。距离《罕见病诊疗指南(2019 年版)》发布已经过去3年,目录再次来到了更新窗口。伴随指南出现,国内罕见病产业如获新生。自那之后,相应的诊疗、科技研发、医疗保障和社会保障各环节都走上了快车道。新的罕见病诊疗指南发布在即,这一次,I型神经纤维瘤病的春天还会远吗?

责任编辑:孙梦圆 主编:陈岩鹏

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