那些出海遇挫的创新药：中国药企该如何应对FDA规则收紧

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道

5月4日晚间，君实生物公告称已收到由FDA（美国食品药品监督管理局）寄发的关于PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。信中要求进行一项质控流程变更。同时，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻，具体现场核查时间将另行通知。

君实生物在公告中表示，计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该BLA。市场预计，由于美国市场上缺乏这种NPC药物，该药物重新递交材料后仍有可能获批。5月5日，君实生物相关负责人对《华夏时报》记者表示：“此次回复不会影响我们后续的出海计划。不论是对于特瑞普利单抗还是君实生物管线上的其他产品，我们会继续坚持‘国际化’。”

这是中国创新药企最近一次“闯关”FDA受挫的案例。今年以来，已经有信达生物、和黄医药遇挫。

出海受阻

特瑞普利单抗是全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗。截至目前，美国FDA没有批准过任何肿瘤免疫疗法作为鼻咽癌的治疗选择，因此此次“出海”被市场寄予厚望。2021年3月，君实生物正式向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得FDA滚动审评，特瑞普利单抗也成为首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。截至目前，特瑞普利单抗已获得FDA授予的2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定。2021年10月底，FDA已受理特瑞普利单抗两项鼻咽癌适应症的生物制品许可申请（BLA）并授予优先审评。

但是最近君实生物收到的FDA回复函却没有之前进展的那么顺利。

FDA在回复信中要求进行一项质控流程变更。同时，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻，具体现场核查时间将另行通知。君实生物在公告中表示，已顺利完成了FDA关于生产基地现场核查的在线部分。本公司将与监管机构保持的密切沟通，积极做好FDA现场核查的准备工作以便随时接受现场核查，推动特瑞普利单抗在美国尽快实现商业化。

君实生物相关负责人对本报记者表示，根据完整回复信，FDA要求我们进行一项本公司认为较容易完成的质控流程变更。此外，FDA在完整回复信中提到，BLA审评完成前，需要在中国进行现场核查。

无独有偶，5月2日，和黄医药宣布，FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。

和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士对此表示：“尽管此次FDA的决定令人感到失望，但我们依然对索凡替尼治疗神经内分泌瘤患者的临床价值充满信心，并致力于将索凡替尼带向全球患者。我们将积极与美国当局保持合作以评估其反馈意见。在整个美国上市申请的审评过程中，我们始终保持透明度并且与FDA合作。此类罕见疾病已获批及使用的疗法非常有限，患者和医生都可从更多选择中获益，以解决这一未满足的医疗需求。我们期待与FDA继续保持沟通，以制定计划将索凡替尼带向为美国的患者。”

规则变了

今年以来，FDA规则不断变化，国内企业出海阻力重重。

事实上，早在去年12月，业界传出FDA将收紧PD-1审批标准的消息。当时FDA专家Pazduer在接受采访时表示，仅靠一个国家的临床数据就能让新药获批上市是有问题的，这与FDA倡导在在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。

很快，这一观点就得到了验证。今年3月，美国FDA未能批准信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的上市申请。FDA对此给出的回复是与此前2月份召开的肿瘤药物专家委员会（简称ODAC）会议的结果一致。该会议中，有ODAC专家认为，信迪利单抗得Orient-11试验仅在中国进行，而不是全球多中心临床，不符合ICH E17指导原则的描述，鉴于单一国家性质，结果不适用于美国患者。信达生物制药集团总裁刘勇军随后表示：“FDA没有任何对于信迪利单抗安全性问题的质疑。虽然对于这次ODAC投票结果感到遗憾，我们将与礼来共同配合FDA继续完成BLA申请的相关审评工作。”

相比于信达生物，万春医药就没有这么幸运了。早在去年12月初，万春医药的普那布林就曾因相似的理由遭到了FDA的“劝退”。FDA在回应函中表示，单一注册试验的结果不足以证明效益，需要进行第二次良好的对照试验以满足支持适应症的实质性证据要求。其中，临床III期入组美国患者人数较少也是被拒的原因之一，数据显示，在临床III期入组患者中，仅有13%来自美国和澳大利亚，剩余87%均来自中国。

破局

尽管创新药出海之路并非一帆风顺，为了谋求更大对市场空间，“出海”似乎是突破行业内卷的必然选择。

记者梳理发现，国内尚有数家创新药企正在备战FDA，其中不乏百济神州的替雷利珠单抗注射液（商品名：百泽安）、康方生物的派安普利单抗（商品名：安尼可）等知名企业。业内人士认为，按照现有政策，如果中国企业仍然想要在美国上市新药，就不得不将根据美国FDA的预期标准进行国际多中心临床试验。

2021年9月，美国FDA受理百济神州的百泽安新药上市申请，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性ESCC患者。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），FDA对此上市申请做出决议的目标日期为2022年7月12日。

4月27日，百济神州宣布百泽安联合化疗治疗一线晚期食管鳞状细胞癌的全球3期临床试验达到主要终点。公告指出，百泽安用于治疗既往化疗后的晚期或转移性ESCC的新药上市申请已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的受理，目前正在审评过程中。

百济神州相关负责人对本报记者表示：“通常而言，FDA的审评原则主要是基于科学，基于事实，如果能够证明临床研究数据对于美国人群和美国医疗实践具有普遍适用性，且具备高质量的临床研究数据，来自全球的临床数据是可以被接受的。我们对于替雷利珠单抗针对ESCC在美国FDA的新药上市申请的进展非常有信心，此次申请是基于一项全球3期临床试验的研究结果，该试验纳入了512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者，近40%的患者是在中国以外招募，其中也覆盖了美国多个临床试验中心。我们相信，替雷利珠单抗拥有的广泛的全球多中心试验数据，能够支持其满足FDA的审评要求。”

责任编辑：孙梦圆 主编：陈岩鹏

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