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潜在特效药谁先“转正”?海正药业仿制法匹拉韦获批,专家预测不排除瑞德西韦提前揭盲

作者:孙源 于玉金

来源:华夏时报

发布时间:2020-02-18 14:39:12

摘要:海正药业(600267.SH)2月16日的公告称,拿到了法匹拉韦(Avigan)仿制药的《药品注册批件》和《药品临床试验批件》,临床试验批件是用于新冠肺炎的研究的试验用药。被称为“在疫情期间全国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物”。海正药业2月17日开盘即封上涨停板。

潜在特效药谁先“转正”?海正药业仿制法匹拉韦获批,专家预测不排除瑞德西韦提前揭盲

华夏时报(www.chinatimes.net.cn)记者 孙源 于玉金 北京报道

随着企业新年的逐渐复工,新冠病毒疫情发展带来的紧张感似乎在忙碌中有了些许缓解,但防治一线的形式依然复杂和严峻,在特效药还未出现前,关于潜在药品研发进展的任何风吹草动仍然牵动着人们的目光。

海正药业(600267.SH)2月16日的公告称,拿到了法匹拉韦(Avigan)仿制药的《药品注册批件》和《药品临床试验批件》,临床试验批件是用于新冠肺炎的研究的试验用药。被称为“在疫情期间全国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物”。海正药业2月17日开盘即封上涨停板。

同是新冠肺炎潜在有效药瑞德西韦的生产厂商吉利德方面2月17日向《华夏时报》记者分享了一则消息,吉利德科学首席医疗官Merdad Parsey博士对外表示,全世界员工正24小时尽可能多地生产瑞德西韦。同时,针对重症、中症患者的两项研究的入组均在进行中,患者将接受为期10天的瑞德西韦静脉注射,主要终点包括接受治疗后28天的临床症状改善,预计在四月份获得试验结果。

虽然并非重大研发进展,但不得不说,这两个消息一经放出,都能在业内赚足眼球,人们太希望等来一个好消息了。

实际上,目前能够用于临床治疗及试验的药物,都能够被称为“具有潜在疗效的药物”,在临床试验结果未揭晓之前,谁都无法对特定药物的疗效下一个定论。

仿制法匹拉韦“有条件上市”

海正药业法匹拉韦的批件显示,其所批适应症为流感,而非新冠用药,但批准其进行扩大适应症的试验。到底对于新冠病毒肺炎的疗效如何,验证才刚刚开始。正如海正药业所称:临床试验结果存在不确定性,能否取得新适应症的生产注册存在不确定性。

从批件上市要求来看,海正药业法匹拉韦此次上市走了“绿色通道”,即“有条件上市”,在其药品批件审批结论中也明确“为应对新型冠状病毒肺炎疫情……附条件批准生产本品”。同时,仿制药法匹拉韦与参比制剂之间查存在差异,并被提醒研究解决该问题,另外尽快完成本品餐后生物等效性研究。

据了解,广谱抗流感病毒药物法匹拉韦是新型RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂,由富士胶片集团富山化学工业株式会社研发,2014年3月上市,主要用于治疗新型和复发型流感。海正药业与日本富山化学工业株式会社在2016年6月签定了化合物专利独家授权协议。

不过,原研药法匹拉韦的临床试验已经开始并显示了初步疗效。2月15日,在国务院联防联控机制新闻发布会上,科技部生物中心相关人士称,法匹拉韦是治疗流感的境外上市药物,目前在深圳开展临床试验,入组患者(包括对照组)达70余例,初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。治疗后第3到4天,用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。

中国临床试验注册中心(ChiCTR)官网显示,截至2月17日23时,新型冠状病毒肺炎临床研究项目共151项,涉及法匹拉韦的研究已开展3项。

“从西药角度看,针对新冠肺炎还没有完全确定的特效药,海正药业的法匹拉韦是为数不多的可能有效的候选药物,不过目前获批的适应症是流感。”全球健康药物研发中心(GHDDI)主任、清华大学药学院院长丁胜对《华夏时报》记者表示,“如果说临床工作取得了好的效果,那么也要看它是什么样的临床试验,能反映出什么问题,例如是否是从RCT(随机对照试验)获得的数据。但目前我们没有看到公开的全面数据,所以还不能对药效好坏作出判断。”

提及对药效的预估,丁胜继续讲到:“前段时间提出的艾滋病药物克力芝,具体效果还不得知。在很多情况下,简单临床上观察到的差异一旦到双盲实验就消失了,这也就是为什么双盲、随机对照实验才是金标准。即使是非双盲实验,由于试验数据还没有整理发布,所以很难在现阶段做出评价。”

潜在特效药谁先“转正”

随着法匹拉韦、瑞德西韦等众多潜在有效药物的临床试验进展,人们更关心的或许是哪些能“转正”,多久才能“转正”?

对于是否有相对比较看好的药物,丁胜坦言:“目前不好判断。基于前期和新冠病毒相关的实验和临床数据来看,谁的数据更多、更合理只是相对的,甚至可以说每一个都是个例。”

“比如,新药研发的成功概率在10%或以下,这是一个基于历史的统计结果,但对于个例来说并不一定适用。有的药物在临床前、一期、二期的数据都很好,但三期就失败了,这样的例子有很多。同理,目前所谓潜在有效的几类药物,包括克力芝(洛匹那韦/利托那韦)、强生的达芦那韦、吉利德的瑞德西韦、海正的法匹拉韦等,从药物研发的角度来看,这些候选药物具有合理性,但目前还无法判定哪一个药物最有效果。”

由于同属于核苷酸类似物,作用靶点都是病毒的RNA合成酶,丁胜拿海正药业的法匹拉韦与吉利德的瑞德西韦举例说明:“在细胞水平的生物活性,瑞德西韦抑制冠状病毒复制的有效浓度约几百纳摩尔,法匹拉韦是几十微摩尔,差百倍左右。基于这一点来看,瑞德西韦比法匹拉韦体外病毒的活性更好。但同时,瑞德西韦用药的体内曝光量比法匹拉韦低,两者的毒副作用也不一样,具体哪个药更可能对新冠肺炎(特别是哪个阶段的疾病)有效,在临床试验结果出来前不好判断。”

另外,还有其他复杂的因素影响,“例如,药物用在疾病的什么阶段,是轻中症,还是重症、危重症阶段?病人是否还有其他并发症?瑞德西韦正在做标准的双盲试验,入组标准非常具体。这些都会影响药物的有效性和安全性。” 他认为。

从作用靶点角度来看,丁胜对《华夏时报》记者表示:“目前几个候选西药的靶点都不太一样,海正法匹拉韦和瑞德西韦是作用于一个靶点。艾滋病药物治疗新冠病毒,都作用于蛋白酶靶点。阿比多尔有多靶点效应,和单一靶点药物不好比较。”

“候选药物的选择都是基于以往针对冠状病毒的体外实验,以及动物和人的体内实验数据,加之目前在体外针对新冠病毒的细胞实验初步证明药物活性,并在临床上看到了一些效果,但到现在为止这些数据都不是针对新冠病毒的随机双盲临床试验,故不能判断哪款药一定有效。”丁胜补充道。

瑞德西韦或提前揭盲?

公开报道显示,2月5日下午,潜在特效药瑞德西韦(remdesivir)治疗2019新型冠状病毒感染研究正式在武汉市金银潭医院宣布启动。

瑞德西韦已经进入三期临床,至少从临床试验速度上是目前最有希望的药物。丁胜认为,不排除提前通过第三方进行第一次揭盲的可能。如果证明实验组明显安全有效,或许可以提前结束试验,在适应症内大规模用药和展开更多的临床研究。

丁胜表示:“据说瑞德西韦的入组速度比较快,因为病人数量比较大,临床资源多,用药时间比较短,不到2周就结束用药期了。基于此,提前揭盲可能应会在考虑之中。如果能在统计上看到足够的区分,就可以认为对应的临床试验成功了。”

瑞德西韦临床试验纳入轻、中症患者308例,重症患者452例,在针对重症患者的试验中,“治疗用药组:对照组”患者数量为2:1。“一开始设定的入组人数是基于一种假定的变化,即所谓足够的统计学差异。如果差异非常大,不需要很多人数就能看出来。假使月底前有可能进行第一次揭盲,需要由第三方数据检测机构来执行,如果发现数据的统计能力不够,还可以按照原来的试验方案继续推进到结束时再揭盲,并不影响临床试验。”丁胜讲到。

据了解,瑞德西韦的两项研究临床试验成功的标准不同,规定的时间窗(28天)内,在评估轻/中度患者的临床研究中主要看病情的缓解,主要结果指标包括体温、呼吸频率、血氧饱和度、咳嗽程度等。

在评估重症患者临床效果的试验中,主要看患者病情的临床评估等级是否下降两级,6级临床评估,从最高级别“死亡”向下,包括重症监护病房,需要ECMO或IMV;重症监护病房/住院治疗,需要NIV/HFNC治疗;住院,需要补充氧气;住院,不需要补充氧气;出院等。

同时,和两组使用安慰剂的患者相比,有明显的统计学差异,就会被认为试验成功。

谈到临床试验中对有效性和安全性的判断,丁胜表示:“有效性和安全性,两者是一个平衡关系,并不存在绝对的安全。瑞德西韦有一定的毒副作用,假如病情恶化到有生命危险,那么对于病人而言是能够接受一定程度的毒副作用。当然,安全性有其严格的标准,但跟病情也存在一定相关性。同理,药物有效性也不是绝对的,基于疾病相关的多个指标需要及时判断,并进一步讨论是否需要调整相应的标准。”

责任编辑:黄兴利 主编:寒丰


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