药监局“一号文件”给了真实世界证据 罕见病与中医药领域获益最大

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 崔笑天 北京报道

国家药监局2020年的一号文件来了。

1月7日，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（下称《指导原则》）。这意味着，在监管部门的鼓励与推动下，真实世界研究的相关标准日益完善，更多药企也将应用真实世界证据来助力药物研发，提高效率与质量。这一举动，被业界与学界评价为“一个里程碑式的事件”。

真实世界研究与随机对照临床试验相对应，也是一种循证医学研究方法。一直以来，随机对照临床试验被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，被普遍采用。

但是，据《华夏时报》记者了解，随机对照临床试验存在着种种局限，一是研究结论应用于临床实践时面临挑战，比如试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，随机对照临床试验难以实施；三是开展随机对照临床试验需要高昂的时间成本。

因此，近些年，真实世界研究成为热门。真实世界研究采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据，通过分析，再获得药物的使用情况、临床证据，支持医疗产品监管决策。

据《华夏时报》记者了解，全球的监管机构、药企与学界都在关注并探讨如何利用真实世界证据来评价药物的有效性和安全性。2016年12月，美国通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局（FDA）开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。而国家药监局此次《指导原则》的发布，仅仅比美国晚了3年，这是新药审评审批不断创新的“中国速度”，真实世界研究在中国正在起步。

《指导原则》指出，真实世界证据可以为新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据等。由此可见，真实世界证据的最大意义是，降低药企的研发成本，提高药物审批效率，而罕见病与中医药，将成为本次《指导原则》出台后获益最大的两大方向。

罕见病“医保困境”有望打破

目前，国际确认的罕见病有约7000种，有一半罕见病患者都是孩子，他们在出生时或儿童期发病，约30%的罕见病儿童寿命不会超过15岁。

中国约有2000万罕见病患者。由于罕见病单病种患者人数少，且多为疑难杂症，因此罕见病药物研发难度高、可负担人群少，少有药企愿意涉足。数据显示，只有5%的罕见病有特效药物，并且极为昂贵。

瓷娃娃罕见病关爱中心、病痛挑战基金会项目总监孙荣甲告诉《华夏时报》记者，大部分罕见病患者都通过“老药新用”来续命。所谓老药新用，指的是使用适应症之外的药物治疗罕见病。老药新用可以保证基本疗效，并且价格相对较低。

《华夏时报》记者采访患者得知，老药新用非常常见。成骨不全症患者长期通过静脉注射双膦酸盐类的药物来增加骨密度，这一类药物往往被用来治疗骨癌；进行性肌营养不良患者长期服用醋酸泼尼松龙、地夫可特等激素类药物，它们主要获批的适应症则是风湿病、红斑狼疮等过敏性与自身免疫性炎症性疾病。

一个更耳熟能详的例子是，肺动脉高压患者服用“伟哥”（西地那非）来续命。肺动脉高压患者会出现呼吸困难、疲劳、乏力等症状，他们走几分钟就要休息，心率随时可能达到每分钟160-220次。西地那非可以帮助他们松弛血管肌肉，降低血压，副作用也比较小。据了解，中国每日靠“伟哥”续命的患者超500万，中国工程院院士钟南山曾在2年内3次公开站台，呼吁有关部门将“伟哥”纳入医保。

但是，所有“老药新用”都在进医保的过程中面临困境。因为这些药物均未获批罕见病的适应症。如果想让这些药物获批新增适应症，需要药企去做临床试验，这是一笔不小的开销。罕见病单病种患者人数少，与临床试验的巨大投入不成比例，在预期获利不明朗的情况下，很多药企考虑到收支平衡问题，并不会去主动申报临床试验。

真实世界研究成为了打破困境的希望。本次《指导原则》中明确指出，真实世界证据可以“为已上市药物的说明书变更提供证据”，“对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要随机对照临床试验支持。但当随机对照临床试验不可行或非最优的研究设计时，采用实用临床试验或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。”

也就是说，药企可以通过收集真实世界数据，分析后得到关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，让药物获批新增适应症，这将大大降低成本。

中医药评价将“有法可循”

此外，《指导原则》还针对我国特有的名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发，提出了采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略，为此类中药的评价提供了参考。

此前，由于符合中医特点的评价体系缺失，中药在临床面临安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等挑战。

因此，中医药行业一直十分关注真实世界研究，它更契合中医个性化诊疗和整体疗效评价特点。利用真实世界研究对药物的有效、安全进行更全面的评估，得到充分的临床证据。可以帮助药物延长生命周期，在激烈的竞争中脱颖而出。业内普遍认为，本次《指导原则》出台，为真实世界研究在中医药领域的应用提供了政策保障。

对于利用真实世界证据来进行中药评价，《指导原则》中指出了几条具体路径，比如将观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性；在观察性研究的基础上，再通过随机对照临床试验或实用临床试验进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。

业内专家向媒体表示，许多中药上市卡在临床数据关口，一些疗效好的中药院内制剂，因为未通过药监审批上市，只能在医院内使用。如果这些院内制剂可以获得真实世界证据，就可被视为已开发的新药，相信能很快上市。

2019年10月，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出用3年左右时间，筛选50个中医治疗优势病种和100项适宜技术、100个疗效独特的中药品种，聚焦癌症、心脑血管病、糖尿病、感染性疾病、老年痴呆和抗生素耐药问题等，开展中西医协同攻关，到2022年形成并推广50个左右中西医结合诊疗方案。而筛选的依据，主要就是真实世界研究。

做好真实世界研究的基础是掌握到足够的高质量数据，再将这些数据通过分析，总结为临床证据，用以支持医疗产品监管决策。但现在的状况是，不仅真实世界数据质量不高，数据的共享也面临比较大的挑战。

目前，在国际上，多家医药巨头正在积极布局。比如罗氏收购了两家肿瘤大数据公司，赛诺菲也设立了真实世界证据项目，其真实世界数据平台已拥有3亿患者数据，覆盖318个疾病领域。

而中国的真实世界研究也在起步。2018年8月，在第八届中国肿瘤学临床试验发展论坛上，吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组携手发布《2018年中国真实世界研究指南》，这也是中国首个真实世界研究指南。

2019年9月，华润三九联合中国药学会中药临床评价专业委员会启动十万例配方颗粒安全性真实世界研究项目。

2019年10月，中国中药协会真实世界研究专业委员会成立，未来三年，将陆续落实制订《中国中成药真实世界研究技术指导原则》等行业规范，构建中成药真实世界研究数据库，建立中成药区域医疗数据资源库。

责任编辑：徐芸茜 主编：陈岩鹏

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